Esempi pratici

Eventi indipendenti e condizionati
I pazienti uremici che afferiscono al nostro servizio dialisi sono 100 e il 40% (cioè 40 pazienti) di questi sono fumatori e il 50% (cioè 50 pazienti) sono ipertesi. Andando a verificare la proporzione di fumatori tra gli ipertesi ci accorgiamo che 35 dei 50 pazienti ipertesi sono fumatori. Ci interessa calcolare la probabilità che ha un paziente fumatore di essere anche iperteso.
Se l'ipertensione e il fumo fossero eventi indipendenti la probabilità di ipertensione dovrebbe essere uguale tra i pazienti fumatori e tra i non fumatori: il 50% dei fumatori (20 pazienti) e il 50% dei non fumatori (30 pazienti) dovrebbero essere ipertesi. In realtà non è così perché noi abbiamo verificato che i tra i nostri ipertesi il 70% sono fumatori (35 su 50 pazienti). L'eccessivo numero di fumatori tra gli ipertesi lascia pensare che in realtà i due eventi, fumo e ipertensione, non siano indipendenti. Il calcolo della probabilità che ha un paziente fumatore di essere anche iperteso si può fare in maniera diretta dividendo gli ipertesi fumatori (35) per il numero totale di pazienti (100) ottenendo direttamente 0.35 o 35%. Se volessimo applicare pedissequamente la formula, p(A) x p(B) = p(B) x p(A|B). Allora dovremmo calcolare prima la p(A|B) = p(A) e p(B)/p(B), quindi 35/40 = 0.875 e poi moltiplicare questo risultato per la probabilità di essere fumatore (40 su 100 pazienti sono fumatori, quindi la probabilità è 0.40). Il risultato finale sarebbe identico: 0.35 o 35%.

Rischio relativo
In uno studio osservazionale finalizzato a stabilire se un basso apporto di sale si associa a una più alta morbilità cardiovascolare (1), Alderman ha trovato un rischio di infarto a 1 anno dell’1.154% nei pazienti con un basso apporto di sale (sodiuria:175 mMol/die). Il rischio relativo era 4.5. Questo indica che la probabilità di infarto è più alta nei pazienti con basso apporto di sale.
La (controversa) conclusione di questo studio era pertanto che una eccessiva restrizione dell’apporto alimentare di sale può facilitare anziché prevenire le complicazioni cardiovascolari.

Nello studio GISSI-1, un trial finalizzato a stabilire se la trombolisi indotta dal trattamento con streptochinasi influenza la mortalità dopo un infarto del miocardio, venne registrata una mortalità del 17% nei pazienti trattati con questo farmaco (1008 decessi /5860 pazienti) e del 19% (1112/5852) nel gruppo di controllo. Il rischio relativo nei trattati (17.2%/19% = 0.90) era indicato come "altamente significativo" (p = 0.0008). Rischio relativo = 0.90 nei trattati vuol dire che la streptochinasi determina una riduzione del rischio assoluto di 0.10 (10%).

Odds ratio e odds relativo
In un ipotetico studio sul rischio di adenocarcinoma renale nei pazienti in dialisi in rapporto alla presenza di cisti renali multiple potremmo per esempio trovare che su 32 pazienti in dialisi con adenocarcinoma renale, 29 hanno cisti renali multiple mentre su 96 pazienti senza adenocarcinoma (i controlli) 38 hanno cisti renali multiple. Il rischio relativo di avere cisti multiple nei pazienti con adenocarcinoma risulterebbe 8.43. Se non ci ritenessimo soddisfatti delle dimensioni del gruppo di controllo potremmo decidere di allargare l’osservazione ad altri 96 pazienti senza tumore renale. Se in questi trovassimo la stessa frequenza di cisti renali riscontrata nei primi 96 (ci trovassimo cioè in una situazione ideale nella quale la frequenza di un certo evento - la presenza di cisti - è stabile) i dati nelle caselle b e d sarebbero 72 e 116 (esattamente il doppio). Ricalcolando il rischio relativo (29: 72/3: 116) il risultato sarebbe sconcertante. Rischio Relativo = 16, il doppio del precedente!.

Se un evento ha un rischio incidente del 2% (2 su 100 casi osservati, i 100 casi essendo rappresentati dai 2 casi esposti al fattore di rischio + i 98 casi non esposti), l’odds corrispondente è 2/98 (i 2 casi che sono stati esposti e i 98 casi che non sono stati esposti). Essendo l’evento raro il rischio incidente (0.02 o 2%) è molto vicino all’odds (0.0204 o 2.04%).

I tre tipi di diagnosi

Riconoscimento del quadro - Una signora di 64 anni viene ricoverata in un reparto di pneumologia per dispnea. Viene diagnosticata una pneumopatia interstiziale, ma, per il riscontro di grave ipertensione e insufficienza renale in rapida progressione, è trasferita in nefrologia. La paziente ha una severa sclerodattilia, anche la cute del volto è di consistenza aumentata e ha perso la normale elasticità. Inoltre, l'anamnesi rivela una storia di fenomeno di Raynaud. Il medico riconosce nei disturbi della paziente il quadro clinico della sclerodermia, che ha studiato e che ha anche osservato in altre occasioni.

Ragionamento fisiopatologico - Il nefrologo è chiamato a consulto per un paziente che ha sviluppato una grave tetania dopo un intervento di tiroidectomia. Richiede il dosaggio della calcemia che risulta bassa e diagnostica un ipoparatiroidismo da asportazione accidentale delle paratiroidi. Le conoscenze di fisiopatologia, in questo caso, permettono di connettere l'ipocalcemia alla tetania e alla carenza di paratormone.

Diagnosi probabilistica - Una paziente di 50 anni, forte fumatrice e con storia di angina, si ricovera per una severa ipertensione. All'esame obiettivo si ascolta un soffio paraombelicale. Il medico non può avere la certezza della diagnosi ma ritiene che la stenosi dell'arteria renale possa essere una causa probabile dell'ipertensione e raccoglie ulteriori dati per confermare o rigettare la sua ipotesi.

L'interpretazione della creatininemia
Quando un paziente ha una creatininemia superiore a 1.4 mg/dl, cioè al limite superiore della norma, il nefrologo è ragionevolmente sicuro della presenza d'insufficienza renale e, quantomeno intuitivamente, applica il principio che un test molto specifico rende molto probabile la presenza di malattia se è positivo. Pensiamo alla classica correlazione tra clearance dell'inulina (standard accettato per la stima del filtrato glomerulare) e creatininemia (1). In questo esempio il test è positivo quando la creatininemia è maggiore di 1.4 mg/dl e la malattia (= riduzione del filtrato) è presente quando il filtrato è inferiore a 80 ml/min. È evidente che nessun paziente con filtrato normale (>80 ml/min) ha una creatininemia maggiore di 1.4 mg/dl (falsi positivi = 0), infatti, tutti e 39 i pazienti con filtrato >80 ml/min hanno una creatininemia inferiore a 1.4 (veri negativi = 39). Pertanto la specificità è eguale al 100%.
D'altra parte il nefrologo sa bene che pazienti con livelli di creatininemia di 1.2-1.3 mg/dl, o anche più bassi, possono avere filtrati inferiori al normale, basti pensare ad esempio ai pazienti con masse muscolari ridotte. Per questo motivo, con creatininemie inferiori a 1.4 per escludere con certezza la presenza di una riduzione del filtrato glomerulare il nefrologo richiede la determinazione diretta del filtrato (clearance della creatinina o altre misure più precise). Comportandosi in questo modo applica il principio che per escludere la presenza di malattia un test deve essere molto sensibile. Nel caso della creatininemia a fronte di 82 pazienti con creatininemia maggiore di 1.4 con filtrato inferiore a 80 (veri positivi), ve ne sono 50 con filtrato ridotto ma creatininemia inferiore a 1.4 (falsi negativi). La sensibilità è pertanto soltanto del 62%. In altre parole, escludere la riduzione del filtrato glomerulare sulla base di una creatininemia inferiore a 1.4 mg/dl ci farebbe sbagliare nel 38% dei casi.

La sensibilità dei test e il caso del signor P.G.
P.G. è un uomo di 68 anni cui nel 1995 era stata diagnosticata la glomerulonefrite membranosa con insufficienza renale (creatininemia 3 mg/dl). Il paziente era stato sottoposto a varie indagini per escludere le forme paraneoplastiche. In particolare, aveva eseguito la gastroscopia, la TAC addominale e la colonscopia. Era stata rilevata esclusivamente la presenza di diverticoli del sigma. Negli anni successivi la funzione renale lentamente si deteriorava e, nel 1998, il paziente veniva nuovamente rivalutato per anemia sproporzionata al grado d'insufficienza renale (Hb 7 g/dl, creatininemia 5 mg/dl). La gastroscopia e la ricerca del sangue occulto nelle feci erano negative; il dosaggio del CEA risultava normale (3.0 ng/ml). Il caso venne discusso ed emersero due possibili comportamenti. Il primo era quello di rassicurare il paziente e prescrivere l'eritropoietina, soprattutto sulla base della normalità del CEA. La seconda ipotesi era di ripetere la colonscopia già praticata 3 anni prima. Si decise per la seconda delle ipotesi e venne riscontrato un carcinoma del colon ascendente stadio B di Dukes. Questo caso mostra che sapere che il CEA è un marker del carcinoma del colon non è una nozione sufficiente. Gli studi sul CEA hanno evidenziato che la sensibilità di questo test nelle forme iniziali di cancro del colon (Dukes A e B) è molto bassa (36%) pertanto la negatività del test non permette di escludere la diagnosi di un cancro in fase iniziale (2). Solo nei carcinomi molto avanzati (stadio D) la sensibilità è sufficientemente elevata (83%) ma in questi stadi il cancro è poco curabile.