Il libro
3   IL RISCHIO E LA PROGNOSI
3.1   COME SI MISURA IL RISCHIO: MISURE DI FREQUENZA E MISURE DI IMPATTO



L'epidemiologo e il clinico sono interessati a ottenere stime numeriche della frequenza delle malattie e a valutare la mortalità. Le misure di frequenza sono finalizzate a cogliere il primo dei due aspetti, il verificarsi delle malattie (registrare i casi). L'effetto irreparabile delle malattie, la morte, è misurato invece con indicatori di "impatto".

3.1.1   Le misure di frequenza

Prevalenza e incidenza: stima trasversale e longitudinale dei fenomeni

La ricerca epidemiologica è finalizzata alla creazione di modelli atti a descrivere i fenomeni osservati e a predire su questa base le osservazioni future. La costruzione di questi modelli si basa sull'osservazione di una determinata popolazione per la rilevazione dei "casi", cioè dei pazienti che presentano una certa malattia o sindrome (1). Bisogna però attentamente definire il tipo di rilevazione che viene effettuato a questo scopo: survey o studi trasversali e studi di coorte o longitudinali. In un survey su una malattia cronica il numero di casi rilevabili in un preciso momento (cioè in coincidenza di una certa data, per esempio il 31 dicembre 1995) è dato dalla somma dei pazienti che hanno già contratto la malattia e che sono vivi rapportato al numero di soggetti che non hanno quella malattia. Questo rapporto è la prevalenza della malattia. Conoscere la prevalenza di una malattia è senz'altro utile ma non permette di stabilire la probabilità di ammalare. Per stimare questa probabilità, cioè l'incidenza della malattia è necessario riferire le osservazioni alla dimensione longitudinale, cioè definire i nuovi casi della malattia in un certo intervallo temporale (1 anno o 1 mese o un altro intervallo). L'incidenza è quindi un tipico dato degli studi longitudinali o di coorte.
Per una malattia che modifichi a lungo (o definitivamente) le condizioni cliniche di un paziente la differenza fra prevalenza e incidenza risulta chiara dalla Figura 3.1a. Supponiamo che la malattia si verifichi in 3 dei 5 soggetti della Figura (linea spessa) e che divenga cronica. In ogni momento del periodo di osservazione la prevalenza della malattia sarà data dal numero di soggetti affetti diviso il totale dei soggetti a rischio, cioè quelli che ancora non hanno contratto la malattia. Nella figura in coincidenza del primo anno la prevalenza è di 2/5 soggetti (40%) e in coincidenza del II anno, 3/5 soggetti (60%). Qui la rilevazione è effettuata al 31 dicembre di ogni anno. Al contrario l'incidenza, cioè il numero di nuovi casi, viene rilevata in un intervallo temporale di una certa estensione, ad esempio 1 anno. Nel nostro esempio l'incidenza del primo anno coincide con la prevalenza al termine del primo anno, infatti al 31 dicembre del 1° anno 2 pazienti su 5 hanno la malattia (prevalenza) e 2 pazienti su 5 a rischio hanno sviluppato la malattia. Tuttavia nel 2° anno solo 1 paziente contrae la malattia. Considerato che in tale periodo di pazienti che ancora possono ammalarsi (soggetti a rischio) ne sono rimasti solo tre (due avendola già contratta) l'incidenza della malattia nel secondo anno è 1/3 (33.3%). La prevalenza al termine del secondo anno è invece 3/5 (60%). Quindi la prevalenza ci dà un quadro sincronico della popolazione mentre l'incidenza ci dà un quadro longitudinale o diacronico. La differenza tra prevalenza e incidenza è ancor più netta per le malattie di breve durata (Figura 3.1b). In rilevazioni trasversali (survey), per esempio al termine del primo anno e del secondo anno della Figura 3.1b, non si registra alcun caso.

Episodi di breve durata che possono ripetersi come per esempio gli attacchi anginosi o le peritoniti nei pazienti in dialisi peritoneale non possono essere espressi in termini di "prevalenza" del fenomeno. Viceversa la sorveglianza longitudinale coglie tutti i nuovi casi e consente di stabilire correttamente il numero di soggetti che si ammalano.

L'incidenza e i modi di esprimerla

I clinici e gli epidemiologi sono interessati a conoscere l'incidenza delle malattie per prevedere i nuovi casi che si verificheranno nel futuro e per stabilire gli andamenti storici delle malattie. Ci sono due modi per definire l'incidenza: il rischio incidente o rischio assoluto (incidence risk) e il tasso di incidenza (incidence rate) (2).

  • Il rischio incidente o assoluto (incidence risk)


  • Il rischio incidente è la probabilità che un individuo sviluppi la malattia durante un determinato periodo. Il metodo più semplice per calcolare il rischio incidente è quello dividere il numero di casi (di malattia) osservati per il numero dei pazienti che all'inizio dell'osservazione non avevano la malattia. Nella Figura 3.2, al tempo t1, il rischio è a1 / c0 e al tempo t2 è a2 / c1. Tale rischio è anche definito come incidenza cumulativa della malattia. In termini generali possiamo dire che:

    Rischio incidente o assoluto =
    nuovi casi/totale dei pazienti che all'inizio dell'osservazione non avevano la malattia


    Questo modo di definire l'incidenza pone seri problemi perché col passare del tempo alcuni soggetti sani non sono più rintracciabili o muoiono per cause diverse dalla malattia in questione e si considerano persi all'osservazione. Il fenomeno da un lato ci fa perdere la possibilità di rilevare quei casi che avrebbero sviluppato la malattia e dall'altro assottiglia il numero dei pazienti a rischio.

    Questo problema viene superato calcolando il tasso di incidenza o incidence rate (nota 1).

  • Tasso di incidenza (incidence rate)


  • Il tasso di incidenza si calcola utilizzando lo stesso numeratore (gli individui che svilupano la malattia) ma esprimendo il denominatore in termini di persone x unità di tempo. Ciascun individuo che è seguito per un'unità di tempo, per esempio per 1 mese o per 1 anno, rappresenta 1 persona/mese o 1 persona/anno. Con questo calcolo 6 persone per anno possono risultare dal follow-up di 6 pazienti seguiti per 1 anno o da 3 pazienti seguiti per 2 anni o da 2 pazienti seguiti uno per 4 e l'altro per 2 anni. Questo tipo di calcolo è comunemente utilizzato dai nefrologi che si occupano di dialisi peritoneale per esprimere il numero di peritoniti (peritoniti/paziente per mese). Quando si calcola l'incidence rate in una certa area geografica dove il numero di persone x anno non è noto, una rilevazione effettuata a metà dell'anno è una stima accettabile delle persone per anno in quell'area. Nella figura il numero di persone per tempo (Cp x t) può essere approssimato tracciando due linee a metà del primo e del secondo intervallo (Figura 3.2).

    Il tasso di incidenza al tempo 1 è pertanto = a1 / cp x a (t0-t1)
    e al tempo 2 = a2 / cp x a (t1-t2)


    Il tasso di incidenza è un rapporto e pertanto può variare tra 0 e infinito. Esso riflette la velocità con cui cambiano alcune caratteristiche della popolazione. Per esempio negli USA nel 1995 il tasso dei pazienti con insufficienza renale terminale ammessi in un programma di terapia sostitutiva (dialisi e trapianto) era 253 per milione di abitanti x anno, il doppio di quello osservato dieci anni prima. Questo indicatore pertanto segnala un aumento dell'incidenza dell'insufficienza renale nella popolazione e/o un uso sempre più estensivo della terapia sostitutiva. Un'altra utile caratteristica di questa misura è che essa permette di cogliere anche le malattie ricorrenti. In questo caso la stessa persona in 1 anno può avere la stessa malattia 2, 3 o più volte. Per esempio nei paesi in via di sviluppo il tasso della diarrea nei bambini è di circa 3 episodi per bambino x anno.

    Quando siamo di fronte a una malattia rara, per esempio una malattia che colpisce meno del 10% della popolazione nel periodo di osservazione, e quando il numero di morti per cause diverse dalla malattia e quello dei pazienti persi all'osservazione è basso, il rischio incidente (incidence risk) e il tasso di incidenza (incidence rate) sono sovrapponibili. L'insufficienza renale terminale si può considerare senz'altro una malattia rara. Pertanto nei registri di dialisi il rischio incidente (incidence risk) e il tasso di incidenza (incidence rate) sono molto simili. Per le malattie frequenti o quando il numero di soggetti persi all'osservazione non si può considerare trascurabile, il rischio incidente è più basso del tasso di incidenza perché il suo denominatore (c0 o c1 nella Figura 3.2) è più alto rispetto al denominatore del tasso di incidenza [rispettivamente cp x a (t0-t1) e cp x a (t1-t2)].

    Il rischio incidente è la misura utilizzata dai clinici quando formulano la prognosi (per esempio quando affermano di prevedere in un dato paziente una probabilità di sopravvivenza a 5 anni del 50%). Viceversa il tasso di incidenza (incidence rate) è la misura usata dagli epidemiologi quando devono descrivere malattie croniche nelle quali il tempo di osservazione per ciascun soggetto è troppo breve rispetto al periodo di incubazione o comunque alla fase pre-clinica della malattia. A questo riguardo sono tipici i casi dell'AIDS e delle neoplasie indotte dall'esposizione a sostanze nocive.

    3.1.2   Le misure di impatto

    Abbiamo visto che le misure di frequenza (prevalenza e incidenza) vengono abitualmente utilizzate per definire il numero di casi di malattia, la prima in coincidenza di un preciso momento, la seconda in un certo arco temporale. Per valutare il numero di eventi terminali (la morte) si utilizzano indicatori analoghi. Queste misure vengono però definite “misure di impatto” proprio perché quantificano l'impatto di una determinata malattia sulla popolazione valutando il numero (o la probabilità) di eventi terminali a essa conseguenti.

  • Il tasso di mortalità


  • Durante il 1995 in Italia circa 40125 uremici cronici erano mantenuti in vita da una forma di terapia sostitutiva della funzione renale (dialisi o trapianto). Nello stesso anno erano disponibili dati sulla mortalità di circa 30000 pazienti. Di questi 30000, 2123 sono deceduti nel 1995. Con un calcolo analogo a quello riportato per l'incidenza possiamo definire la mortalità nel nostro campione esprimendola come tasso di mortalità annuale. Questo tasso (mortality rate) è il rapporto tra il numero dei decessi e il totale della popolazione, cioé il numero di pazienti in terapia sostitutiva di cui abbiamo dati sulla mortalità:

    tasso annuale di mortalità = numero di decessi in un anno
    popolazione totale


    Il risultato di questo calcolo viene espresso in numero di decessi per 100 (o per 1000, 10000, ecc.) pazienti per anno. Quindi nel nostro caso nel 1995:

    tasso annuale di mortalità = 2123/30000 = 7.08% pazienti/anno


    Poiché il risultato del tasso di mortalità è espresso in percentuale o in per mille o per diecimila pazienti (è quindi indipendente dalle dimensioni del campione) esso può essere utilizzato per confrontare popolazioni di diverse dimensioni.

  • Il tasso di mortalità proporzionale


  • Se vogliamo testare l'ipotesi che una data malattia, che ha uno spettro di gravità tale da comportare anche il decesso, è più frequente in una certa popolazione che in un'altra dobbiamo utilizzare un indicatore che ci consenta di mettere a confronto le due popolazioni tenendo conto delle loro relative dimensioni. Per esempio possiamo ipotizzare che i decessi per epatopatie sono più frequenti nei pazienti dializzati che nella popolazione generale. Le cause di morte sono registrate per legge e il dato della popolazione è rintracciabile sull'annuario ISTAT. Per rispondere al quesito possiamo quindi paragonare il tasso di mortalità proporzionale dei dializzati con quello della popolazione generale. Il tasso di mortalità proporzionale (proportional mortality rate) si calcola dividendo il numero di decessi per una determinata causa per il numero totale dei decessi nel periodo di osservazione.

    Tasso di mortalità proporzionale = numero di decessi per una determinata causa
    numero totale di decessi


    Su 17030 decessi registrati in Calabria nel 1994, 634 erano attribuibili a epatopatie (dati ISTAT) quindi il tasso di mortalità proporzionale per epatopatie nella popolazione calabrese nel 1994 è 634/1703 = 3.7%. Nel registro calabrese di dialisi nello stesso periodo sono deceduti per epatopatie 10 pazienti, su un totale di 105 decessi. Pertanto il tasso di mortalità proporzionale dei dializzati è 10/105 = 9.5%. Questo tasso è circa 2.6 volte più alto che nella popolazione generale (9.5%/3.7%) e sembra confermare la nostra ipotesi.

  • Tasso di mortalità specifico per età


  • Un altro importante problema è che alcune patologie possono essere più frequenti in alcune classi di età. Il calcolo del tasso di mortalità proporzionale può essere affinato restringendo il calcolo a quelle classi in cui la mortalità per la malattia che ci interessa è più frequente. Possiamo calcolare il tasso di mortalità specifico per età, vale a dire il rapporto fra il numero di decessi per una certa malattia in un determinato range di età e il numero totale di decessi in quel range di età, cioè:

    tasso di mortalità specifico per età = numero di decessi per una determinata
    causa in un definito range di età
    numero totale di decessi
    in un definito range di età


    Considerando che nei dializzati calabresi 6 dei 10 decessi per epatopatia si verificavano nella classe di età compresa fra 65 e 75 anni è utile allestire un confronto specifico per fascia di età. Il totale dei decessi nella stessa fascia di età era di 76 pazienti.

    Il tasso di mortalità per epatopatia specifico per l'età è quindi 6/76 = 7.9%. Nella popolazione calabrese nello stesso anno e nella stessa fascia di età i deceduti per epatopatia erano 92 su un totale di 4257 decessi. Il tasso di mortalità per epatopatia era quindi 92/4257 = 2.2%. Il tasso di mortalità per epatopatia specifico per l'età era quindi 3.6 volte più alto nei dializzati calabresi che nella relativa popolazione non uremica. Il tasso di mortalità proporzionale (che era invece solo 2.6 volte più alto nei dializzati) tendeva pertanto a sottostimare il fenomeno.

  • Tasso di mortalità standardizzato


  • Le malattie croniche come quelle dell'apparato cardiovascolare e le malattie neoplastiche sono più frequenti negli anziani. Al contrario le malattie per le quali si crea un'immunità permanente, come il morbillo, la parotite e altre sono più frequenti fra i giovani. Un confronto del tasso annuale di mortalità per malattie che notoriamente hanno una distribuzione differente fra vecchi e giovani ha poco significato se non si hanno informazioni dettagliate sulla mortalità per fasce di età nei due gruppi che vengono messi a confronto. Questa esigenza è tanto più importante quanto più la probabilità di contrarre la malattia varia con gli anni. Se avessimo informazioni sufficienti potremmo suddividere i due gruppi in classi di età e confrontare, per ogni classe, il tasso di mortalità specifico per età. Tuttavia questo approccio non ci consente di avere un dato unico e riassuntivo. Un accorgimento per superare il problema è normalizzare o standardizzare la mortalità per ogni campione di individui sulla base dei dati di una popolazione di riferimento di cui sia nota la distribuzione per età.

    Il metodo consiste nel suddividere il campione in classi di età piuttosto ristrette (ad esempio in fasce di 5 anni) e calcolare il relativo tasso di mortalità. Ciascuna classe sarà rappresentata nella popolazione di riferimento da un diverso numero di individui.

    Nell'esempio della Tabella 3.1, si utilizza come riferimento la popolazione italiana del 1992. In quell'anno in Italia sono stati censiti 48451 individui per milione di abitanti di età compresa fra 0 e 4 anni e 67190 individui di oltre 75 anni. Moltiplicando il tasso di mortalità specifico per classe di età per il numero di individui della stessa classe di età si ottiene il numero dei decessi "normalizzato" o "standardizzato". Sommando quindi i dati riferiti a tutte le varie classi di età si ottiene il tasso di mortalità standardizzato espresso in decessi per milione.

    Per tornare all'esempio precedente, in Italia nel 1995 sono deceduti per epatopatie 10 bambini di età 0–4 anni. Nella popolazione Italiana i bambini in questa classe di età in quell'anno erano 2769531. Quindi il tasso di mortalità specifico per età, per quella classe di età era 10/2769531 = 0.00000361. Il numero di decessi standardizzati era pertanto: 0.00000361 x 48451 = 1.78 decessi/milione. Il numero di decessi standardizzati nella fascia di età >65 anni era invece molto più elevato, 100.2 per milione. La somma di tutti i decessi standardizzati delle varie fasce di età (colonna e della Tabella 3.1) ci dà così un quadro globale della mortalità normalizzata per l'età (cioè il tasso di mortalità standardizzato). Tornando al nostro esempio (non si riporta per brevità il calcolo numerico) anche il tasso di mortalità per epatopatia standardizzato era più alto nei dializzati che nella popolazione di controllo (circa 3.2 volte). La nostra ipotesi era quindi corretta.

    Formalizziamo il calcolo indicando con d il tasso di mortalità specifico per classe di età, con N il numero di individui facenti parte della popolazione di riferimento appartenenti alla stessa classe di età e con n il numero di classi. Il tasso di mortalità standardizzato (M) si può calcolare con la formula:

    M = d x N
    n


    Questa misura di impatto consente non solo di apportare una correzione per l'età (come si dice in gergo statistico: "aggiustare" i dati per l'età) ma fornisce un dato unico e riassuntivo col quale confrontare i decessi attribuibili a una certa malattia in gruppi diversi di pazienti. Le misure di impatto precedenti (tasso di mortalità, tasso di mortalità proporzionale e il tasso di mortalità specifico per l'età) sono indicatori meno affidabili che vengono utilizzati per ottenere stime più grossolane solo nelle situazioni in cui non sono disponibili dati completi per il calcolo del tasso di mortalità standardizzato.

    Bibliografia
    1. Morgestern H, Kleinbaum DG, Kupper LL. Measures of disease used in epidemiologic research. Int J Epidemiol 1980; 9: 97-104.
    2. Victora CG. What's the denominator? Lancet 1993; 342: 97-99.


    Note

    1 Il tasso di incidenza è anche definito come incidenza cumulativa, o come densità dell'incidenza (incidence density).


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