Il libro
3   IL RISCHIO E LA PROGNOSI
3.2   IL RISCHIO MISURATO IN BASE ALL’ASSOCIAZIONE DI VARIABILI CATEGORICHE



Anche se non lo abbiamo detto in maniera esplicita, nel capitolo precedente abbiamo visto che il rischio si può misurare in termini proporzionali o non proporzionali (come rapporto tra due valori). La differenza è importante perché nelle proporzioni il numeratore è contenuto nel denominatore [a/(a+c)] e quindi il risultato può variare da 0 a 1 mentre nei rapporti non proporzionali non lo è (a/b) e quindi il risultato può variare da 0 all’infinito. La prevalenza è una proporzione (il numero di persone che hanno una malattia a un dato tempo è rapportato al totale degli individui a quel dato tempo: malati/malati + sani). Il rischio incidente è pure una proporzione (il numero di pazienti che sviluppano la malattia è rapportato al totale dei pazienti a rischio all’inizio dell’osservazione, cioè alla somma di quelli che si ammaleranno e di quelli che rimarranno sani). Il tasso di incidenza è invece un rapporto non proporzionale (il numero di pazienti che sviluppano la malattia in un certo intervallo di tempo non è contenuto nel denominatore, cioè nel prodotto persone x tempo). L’odds (probabilità a favore) è il rapporto (non proporzionale) tra chi ha la malattia e chi non ha la malattia (a differenza del rischio incidente, qui il numeratore è formalmente escluso dal denominatore).

È importante tenere presente la differenza tra proporzioni e rapporti non proporzionali quando si studia l’associazione tra variabili categoriche.

3.2.1   Come si misura il grado di associazione tra due variabili categoriche

La scelta del metodo per valutare l’associazione fra due variabili dipende dal tipo di variabile che è in gioco. Per esempio l’associazione fra due variabili continue può essere valutata con i metodi di correlazione e regressione (Capitolo 2.4) che ci dicono quanto una delle due variabili cambia al variare dell’altra. Tuttavia nella ricerca clinica sia i fattori di rischio sia l’esito vengono espressi con variabili categoriche. Il rapporto diabete (fattore di rischio) e infarto (esito) è un rapporto tra due variabili categoriche. Allo stesso modo è un rapporto tra due variabili categoriche quello che intercorre tra fumo e cancro del polmone o tra fumo e cardiopatia ischemica.
Quando i dati sono espressi come variabili categoriche, i soggetti vengono classificati a secondo della contemporanea presenza/assenza del fattore di rischio e dell’esito in quattro gruppi, collocando i dati in una tabella 2x2 (2 righe e 2 colonne) (Tabella 3.2). Il modo di analizzare questi dati dipende dal disegno dello studio. Infatti mentre negli studi prospettici i gruppi vengono definiti a priori sulla base della presenza del fattore di rischio (le colonne della Tabella 3.2), negli studi retrospettivi la selezione dei soggetti avviene sulla base dell’esito (favorevole o sfavorevole, le righe della Tabella). Il disegno sperimentale è presentato nei Capitoli 5 e 6 che esaminano rispettivamente gli studi di intervento e la ricerca epidemiologica. In questo capitolo, presenteremo il rischio relativo, la misura di associazione del rischio che si applica negli studi prospettici, e l’equivalente misura negli studi retrospettivi (odds ratio). Alla fine del capitolo discuteremo anche il concetto di rischio attribuibile.

  • Studi prospettici: il rischio relativo


  • Negli studi prospettici due coorti di pazienti vengono seguite nel tempo (gli epidemiologi preferiscono usare il termine "sorvegliare" per sottolineare il fatto che il ricercatore non interviene sui fenomeni ma si limita solo a registrarli) per verificare se un determinato evento si verifica o non si verifica. Negli studi epidemiologici di osservazione la divisione dei pazienti in gruppi si decide in base alla presenza o all’assenza del fattore di rischio che si vuole testare. Per esempio se si sospetta che un basso apporto alimentare di fibre di cellulosa possa facilitare l’insorgenza del cancro del colon, si seguono due coorti di pazienti, una coorte composta da pazienti che abitualmente hanno un alto apporto di fibre, l’altra composta da pazienti che hanno invece un basso consumo di fibre. Si registrano quindi nel tempo i casi di cancro del colon, senza intervenire, senza cioè influenzare le abitudini alimentari dei pazienti. Nei trial clinici randomizzati, che sono studi prospettici di intervento, è invece lo sperimentatore a stabilire secondo un criterio casuale o random a quale paziente somministrare un farmaco e a quale un placebo (o un altro farmaco di controllo) registrando l’esito nei pazienti che hanno assunto il farmaco e in quelli che hanno assunto il placebo.

    Una volta che l’osservazione è stata condotta a termine bisogna analizzare i risultati e trarre le conclusioni. Bisogna cioè verificare se l’ipotesi che il fattore di rischio sospettato o il farmaco che si è testato hanno realmente influenzato l’esito nelle coorti che sono state messe a confronto. Un modo di esprimere i risultati è quello di confrontare la proporzione di pazienti che presentano l’evento nel gruppo esposto al fattore di rischio con la corrispondente proporzione dell’altro gruppo (non esposto). Il rapporto tra queste due proporzioni altro non è che il rapporto tra due rischi assoluti (o incidenti) e viene definito rischio relativo. Nella Tabella 3.2 il rischio relativo si ottiene dividendo il rischio assoluto nel gruppo dei pazienti esposti [a/(a+c)] per quello dei pazienti non esposti [b/(b+d)]. Lo stesso calcolo si applica agli studi di intervento. Se il rischio dei soggetti esposti è uguale a quello dei non esposti il rischio relativo è uguale all’unità. Negli studi osservazionali, quando il rischio relativo è uguale a 1 la conclusione che traiamo è che il fattore da noi sospettato come agente di malattia (nel nostro esempio la scarsa introduzione di fibre) in realtà non influenza la morbilità o la mortalità nella popolazione. Al contrario, per valori superiori all’unità la probabilità che il fattore di rischio sia implicato come fattore causale o concausale sarà tanto più alta quanto più alto è il valore ottenuto.

    In uno studio osservazionale finalizzato a stabilire se un basso apporto di sale si associa a una più alta morbilità cardiovascolare (1), Alderman ha trovato un rischio di infarto a 1 anno dell’1.154% nei pazienti con un basso apporto di sale (sodiuria:<89 mMol/die) e dello 0.253% nei pazienti con un alto apporto di sale (sodiuria: >175 mMol/die). Il rischio relativo era 4.5. Questo indica che la probabilità di infarto è più alta nei pazienti con basso apporto di sale.
    La (controversa) conclusione di questo studio era pertanto che una eccessiva restrizione dell’apporto alimentare di sale può facilitare anziché prevenire le complicazioni cardiovascolari.

    Allo stesso modo quando otteniamo un rischio relativo di 1 in uno studio di intervento, traiamo la conclusione che il farmaco da noi testato non modifica le condizioni di salute o la sopravvivenza dei pazienti. Se il farmaco è invece efficace esso ridurrà il numero degli eventi del numeratore (i soggetti trattati) così abbassando il rischio relativo. In altri termini il farmaco sarà tanto più efficace quanto più sarà capace di ridurre il rischio relativo.

    Nello studio GISSI-1, un trial finalizzato a stabilire se la trombolisi indotta dal trattamento con streptochinasi influenza la mortalità dopo un infarto del miocardio, venne registrata una mortalità del 17% nei pazienti trattati con questo farmaco (1008 decessi /5860 pazienti) e del 19% (1112/5852) nel gruppo di controllo. Il rischio relativo nei trattati (17.2%/19% = 0.90) era indicato come "altamente significativo" (p = 0.0008). Rischio relativo = 0.90 nei trattati vuol dire che la streptochinasi determina una riduzione del rischio assoluto di 0.10 (10%). Vedremo fra poco che vuol dire rischio relativo "significativo".

    Quando calcoliamo il rischio relativo in realtà noi facciamo solo una stima del "vero" rischio relativo (quello che idealmente otterremmo se riuscissimo a effettuare le nostre rilevazioni su popolazioni anziché su campioni). Così come possiamo affinare la stima della media calcolando un intervallo di confidenza della media, possiamo allo stesso modo stabilire un intervallo fiduciale o di confidenza al 95% per il rischio relativo. Il calcolo si basa sulla conoscenza dell’errore standard del rischio relativo.

    L’errore standard del logaritmo naturale (nota 2) del rischio relativo si calcola con la formula:

    ES (ln RR) =


    Con tale dato si possono costruire gli intervalli di confidenza al 95% che vanno

    da:     ln RR - 1.96 x ES (ln RR)        a:    ln RR + 1.96 x ES (ln RR)


    dove1.96 è la deviazione media standardizzata che corrisponde alla probabilità dello 0.025 (probabilità a una coda, vedi Appendice).

    Utilizzando queste formule calcoliamo i limiti di confidenza del rischio relativo (0.90) dello studio GISSI:

    ES (ln RR) = = 0.039


    I limiti di confidenza al 95% sono:

    0.039 x 1.96 - RR 0.90 + 1.96 x 0.039


    L’intervallo è quindi compreso tra 0.824 a 0.976. Notiamo che il limite di confidenza superiore rimane al di sotto dell’unità. Questo vuol dire che il rischio relativo è significativamente inferiore all’unità (cioè all’ipotesi che la trombolisi abbia la stessa efficacia del trattamento di controllo). Pertanto la conclusione dello studio è che la trombolisi induce una riduzione significativa del rischio di infarto.

  • Studi retrospettivi: l’odds ratio o odds relativo (nota 3)


  • A differenza degli studi prospettici, negli studi retrospettivi i pazienti sono classificati in base all’esito (vivo/morto, affetto/non affetto) invece che per l’esposizione ai fattori di rischio. Gli studi retrospettivi si effettuano in genere quando la probabilità di sviluppare la malattia è bassa (malattie rare) o quando l’intervallo che separa l’esposizione al fattore di rischio dall’esordio clinico della malattia è molto lungo (malattie a lunga incubazione come l’AIDS). Negli studi retrospettivi il rischio relativo non si può utilizzare come misura dell’associazione tra l’esito (il criterio di selezione dei gruppi) e l’esposizione al fattore di rischio in quanto i risultati sarebbero influenzati in misura decisiva dalla numerosità dei gruppi che si confrontano.

    In un ipotetico studio sul rischio di adenocarcinoma renale nei pazienti in dialisi in rapporto alla presenza di cisti renali multiple potremmo per esempio trovare che su 32 pazienti in dialisi con adenocarcinoma renale, 29 hanno cisti renali multiple mentre su 96 pazienti senza adenocarcinoma (i controlli) 38 hanno cisti renali multiple. Il rischio relativo di avere cisti multiple nei pazienti con adenocarcinoma risulterebbe 8.43 (Tabella 3.3). Se non ci ritenessimo soddisfatti delle dimensioni del gruppo di controllo potremmo decidere di allargare l’osservazione ad altri 96 pazienti senza tumore renale. Se in questi trovassimo la stessa frequenza di cisti renali riscontrata nei primi 96 (ci trovassimo cioè in una situazione ideale nella quale la frequenza di un certo evento - la presenza di cisti - è stabile) i dati nelle caselle b e d sarebbero 72 e 116 (esattamente il doppio). Ricalcolando il rischio relativo (29: 72/3: 116) il risultato sarebbe sconcertante. Rischio Relativo = 16, il doppio del precedente!.

    Il problema si risolve esprimendo il rischio non in termini di proporzione ma come rapporto all’interno di ciascun gruppo. Si effettua prima il calcolo nel gruppo con esito sfavorevole, si divide cioè il numero di pazienti che hanno avuto un esito sfavorevole e che risultano essere stati esposti al fattore di rischio (a; n = 29) per quelli che hanno avuto lo stesso esito e non sono stati esposti al fattore di rischio (c; n = 3). Questo rapporto è l’odds. Nel nostro esempio l’odds del primo gruppo (odds = a/c) è 9.66. L’odds è la misura tipicamente utilizzata da bookmakers e scommettitori. Nel linguaggio delle scommesse i pazienti con tumore renale e cisti multiple avrebbero una quotazione 9.66:1 (rispetto a quelli con tumore ma senza cisti). Si ripete quindi lo stesso calcolo nel gruppo di controllo (pazienti senza tumore): l’odds in questo gruppo è (b/d) 0.65. Questo modo di esprimere il rischio è concettualmente analogo al rischio assoluto (o incidente) ma a differenza del rischio assoluto che è un rapporto proporzionale, l’odds è un rapporto (non proporzionale) tra due frequenze (n° pazienti esposti /n° pazienti non esposti) nello stesso gruppo. Così come si ottiene il rischio relativo dividendo il rischio assoluto del gruppo dei pazienti esposti al fattore di rischio per quello dell’altro gruppo, dividendo i due odds si ottiene l’odds relativo (relative odds o odds ratio) che è un equivalente del rischio relativo. L’odds relativo o odds ratio, a differenza del rischio relativo, non è tuttavia influenzato dalla numerosità del campione e pertanto risolve il nostro problema di come analizzare gli studi retrospettivi. In entrambi gli esempi sopra analizzati l’odds relativo è identico: 14.9. Quando l’evento terminale è raro, a e b sono molto piccoli e l’odds tende a coincidere con il rischio.

    Se un evento ha un rischio incidente del 2% (2 su 100 casi osservati, i 100 casi essendo rappresentati dai 2 casi esposti al fattore di rischio + i 98 casi non esposti), l’odds corrispondente è 2/98 (i 2 casi che sono stati esposti e i 98 casi che non sono stati esposti). Essendo l’evento raro il rischio incidente (0.02 o 2%) è molto vicino all’odds (0.0204 o 2.04%).

    Questa osservazione è importante in quanto l’odds relativo o odds ratio viene utilizzato come misura del rischio proprio quando la frequenza di malattia è rara (malattie rare) o quando la probabilità dell’evento è bassa. L’odds relativo è pertanto una ottima soluzione analitica per gli studi retrospettivi. Un’altra osservazione importante è che l’odds relativo per l’esposizione ai fattori di rischio coincide con l’odds relativo per gli esiti. Abbiamo detto che l’odds relativo per l’esposizione al fattore di rischio è a:c/b:d = ad/bc. Possiamo calcolare anche l’odds relativo per l’esito. In questo caso dobbiamo muoverci orizzontalmente dividendo l’odds degli esiti nel gruppo dei pazienti esposti al fattore di rischio (cioè a/b) per quello dei non esposti (c/d). Il risultato è identico al precedente: cioè ad/bc. Quindi conoscere l’odds relativo per l’esposizione ai fattori di rischio equivale a conoscere l’odds relativo per l’esito (vivo/morto, malato/sano, ecc.). Questo fa sì che negli studi retrospettivi si può ottenere una stima della probabilità di un certo esito (probabilità di malattia o di morte) che è sovrapponibile al rischio relativo degli studi prospettici. Un odds ratio di 1 negli studi retrospettivi significa che la probabilità di un certo esito non differisce significativamente tra casi e controlli. Viceversa un odds ratio superiore all’unità indica che un certo esito è più frequente nei casi che nei controlli e viceversa. Anche per l’odds ratio si possono calcolare i limiti di confidenza al 95% applicando formule sovrapponibili alle precedenti (1). I limiti di confidenza e la significatività dell’odds ratio sono inclusi tra le routine di calcolo dei più comuni software statistici.

  • Il rischio attribuibile


  • Negli studi prospettici il rischio relativo ci dice quante volte più alto o più basso è il rischio di un gruppo rispetto a un altro gruppo che differisce dal primo solo per l’esposizione ai fattori di rischio o per il fatto che il primo gruppo è stato sottoposto a un intervento. Abbiamo visto che il rischio di infarto era 4.5 volte più alto nei soggetti che avevano un basso apporto alimentare di sodio rispetto a quelli che avevano un alto apporto di sodio. Abbiamo anche visto che il rischio di morte era 0.90 nei pazienti trattati con streptochinasi rispetto ai non trattati. Il rischio relativo definisce la forza dell’associazione tra mortalità/morbilità e fattori di rischio ma non dà informazioni sulla proporzione della morbilità/mortalità attribuibile all’esposizione al fattore di rischio in questione. Formulato in maniera diretta e sull’esempio precedente, il quesito che ci poniamo ora è: in misura percentuale un basso apporto di sale quanto contribuisce al rischio di morte? Il rischio attribuibile (attributable risk) (RA) consente di rispondere a questo quesito. Esso si calcola sottraendo dal rischio dei soggetti esposti al fattore di rischio quello dei soggetti non esposti e dividendo questa differenza per il primo rischio:

    RA = (R esposti - R non esposti)/R esposti


    Nell’esempio tratto da Alderman (1) il RA era (1.154% - 0.253%)/1.154% = 0.901%. Questo risultato indica che lo 0.9% della mortalità nella popolazione può essere attribuito a un basso apporto di sodio. Come si è detto, lo studio di Alderman è stato molto contestato (l’autore di questo libro ha un’opinione molto diversa sull’effetto del sale sulla morbilità cardiovascolare), tuttavia la conclusione formale da trarre da questo studio è che circa 1 morte su 100 potrebbe essere evitata se tutti i soggetti con apporto di sodio inferiore a 89 mMol/die aumentassero l’introduzione alimentare di sodio al sopra di questa soglia.

    Il rischio attribuibile non è in genere riportato negli studi clinici di follow-up. Questa misura è tuttavia importante perché definisce in termini proporzionali in che misura un certo esito (morte, malattia) è ascrivibile a un certo fattore di rischio. In altri termini il rischio attribuibile definisce l’impatto dei fattori di rischio sulla mortalità o sulla morbilità della popolazione e per tale motivo questa misura dovrebbe essere usata più frequentemente nella letteratura scientifica (4).

    Bibliografia
    1. Alderman MH, Madhavan S, Cohen H, Sealey JE, Laragh JH. Low urinary sodium is associated with greater risk of myocardial infarction among treated hypertensive men. Hypertension 1995; 25: 1144-1152.
    2. Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi nell’Infarto Miocardico (GISSI). Effectiveness of intravenous thrombolytic treatment in acute myocardial infarction. Lancet 1986; 1: 397-402
    3. Altman G. Comparing risks. In: Altman G. Practical statistics for medical research. London: Chapman & Hall, 1991; 266-270.
    4. Nakayama T, Mostafa Zamen M, Tanaka H. Reporting of attributable and relative risk, 1966-1997. Lancet 1998; 351: 1179.


    Note

    2 I lettori sono invitati a non imbarcarsi in tentativi di trovare giustificazioni matematiche alla formula. Quello che importa è che il calcolo basato su questa formula è molto semplice se si utilizza un piccolo calcolatore.

    3 Il termine odds si può tradurre in italiano come "probabilità a favore". È preferibile usare direttamente la parola inglese.


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