Il libro
4   LA DIAGNOSI
4.1   LA PROBABILITÀ NELL’INTERPRETAZIONE DEI TEST DIAGNOSTICI



Una delle più importanti attività mediche è la generazione di ipotesi diagnostiche.

I dati che permettono di arrivare alla diagnosi possono essere test di laboratorio o informazioni ricavate dall'anamnesi, dall'esame obiettivo e dalle tecniche di imaging.

I medici valutano questi dati sulla base della conoscenza della letteratura e imparano, dalla propria esperienza, a selezionare e organizzare le informazioni in modo da confermare o rigettare le ipotesi diagnostiche sviluppate al momento del primo contatto col paziente.

Sebbene l'attività diagnostica sia alla base delle decisioni prese dai medici, l'attenzione rivolta alla diagnosi nella letteratura è ancora di gran lunga inferiore rispetto a quella rivolta alle altre attività. Da un'analisi degli articoli selezionati nel periodo gennaio-agosto 1998 dalle riviste ACP Journal Club ed Evidence Based Medicine emerge che meno del 5% degli articoli riguardano la diagnosi, mentre la gran parte sono relativi a problemi di terapia ed eziologia. E ciò avviene non per scelta delle riviste, ma per scarsa produzione di lavori scientifici validi sui problemi di diagnosi (Tabella 4.1).

In questo capitolo vengono descritti i principi che stanno alla base dell'interpretazione dei dati necessari per formulare diagnosi.


4.1.2   I tre tipi di diagnosi

La logica usata dai medici nel processo diagnostico è stata e continua a essere oggetto di studio. Per spiegare il processo diagnostico sono stati identificati tre principali modelli di riferimento che sono illustrati di seguito facendo ricorso a 3 casi clinici.

Riconoscimento del quadro. Una signora di 64 anni viene ricoverata in un reparto di pneumologia per dispnea. Viene diagnosticata una pneumopatia interstiziale, ma, per il riscontro di grave ipertensione e insufficienza renale in rapida progressione, è trasferita in nefrologia. La paziente ha una severa sclerodattilia, anche la cute del volto è di consistenza aumentata e ha perso la normale elasticità. Inoltre, l'anamnesi rivela una storia di fenomeno di Raynaud. Il medico riconosce nei disturbi della paziente il quadro clinico della sclerodermia, che ha studiato e che ha anche osservato in altre occasioni.

Ragionamento fisiopatologico. Il nefrologo è chiamato a consulto per un paziente che ha sviluppato una grave tetania dopo un intervento di tiroidectomia. Richiede il dosaggio della calcemia che risulta bassa e diagnostica un ipoparatiroidismo da asportazione accidentale delle paratiroidi. Le conoscenze di fisiopatologia, in questo caso, permettono di connettere l'ipocalcemia alla tetania e alla carenza di paratormone.

Diagnosi probabilistica. Una paziente di 50 anni, forte fumatrice e con storia di angina, si ricovera per una severa ipertensione. All'esame obiettivo si ascolta un soffio paraombelicale. Il medico non può avere la certezza della diagnosi ma ritiene che la stenosi dell'arteria renale possa essere una causa probabile dell'ipertensione e raccoglie ulteriori dati per confermare o rigettare la sua ipotesi.

Il ragionamento diagnostico comprende elementi di ragionamento probabilistico, di ragionamento fisiopatologico e di riconoscimento di quadri. Nei paragrafi seguenti verrà fornito un approccio statistico semplice per aiutare il medico a definire le probabilità di malattia utilizzando nel modo più efficace le informazioni cliniche. È da sottolineare che l'approccio statistico alla diagnosi non è limitato ai test di laboratorio o di imaging, ma va esteso alle informazioni ricavate dall'anamnesi e dall'esame obiettivo. Anzi, molto spesso, è un'analisi corretta dei dati anamnestici e dell'esame obiettivo che permette di ottenere la massima efficacia dai test di laboratorio e di imaging.


4.1.3   Sensibilità e specificità dei test

Per comprendere il rapporto tra i risultati di un test e la presenza di una malattia è utile fare riferimento a una tabella 2 x 2 (Tabella 4.2). Il test può essere positivo (anormale) o negativo (normale), e la malattia è presente o assente. Vi sono quattro possibili risultati del test, due corretti e due sbagliati. Il test è corretto quando è positivo nei pazienti con la malattia (veri positivi) o negativo in quelli senza malattia (veri negativi). D'altra parte, il test dà un risultato erroneo quando è positivo nei pazienti senza malattia (falsi positivi) o negativo nei pazienti con la malattia (falsi negativi).

La specificità di un test è data dalla percentuale dei pazienti senza la malattia che hanno il test negativo: veri negativi/(veri negativi + falsi positivi). Un test molto specifico, quando è positivo, non ha (o ha un numero minimo di) falsi positivi e pertanto rende molto probabile la presenza della malattia. Per questo motivo i test molto specifici si usano soprattutto per confermare la presenza di malattia.

La sensibilità di un test è data dalla percentuale dei pazienti con la malattia che hanno il test positivo: veri positivi/(veri positivi + falsi negativi). Un test molto sensibile, quando è negativo, non ha (o ha un numero minimo di) falsi negativi e quindi è utile per escludere la presenza della malattia.

Le definizioni di sensibilità e specificità sono per la maggior parte dei medici difficili da memorizzare, ma i medici intuitivamente fanno riferimento a questi principi nella loro pratica quotidiana, come dimostra l'esempio, descritto di seguito, dell'interpretazione dei livelli di creatininemia.

L'interpretazione della creatininemia. Quando un paziente ha una creatininemia superiore a 1.4 mg/dl, cioè al limite superiore della norma, il nefrologo è ragionevolmente sicuro della presenza d'insufficienza renale e, quantomeno intuitivamente, applica il principio che un test molto specifico rende molto probabile la presenza di malattia se è positivo.
La Figura 4.1 mostra la classica correlazione tra clearance dell'inulina (standard accettato per la stima del filtrato glomerulare) e creatininemia (1). In questo esempio il test è positivo quando la creatininemia è maggiore di 1.4 mg/dl e la malattia (= riduzione del filtrato) è presente quando il filtrato è inferiore a 80 ml/min. È evidente che nessun paziente con filtrato normale (>80 ml/min) ha una creatininemia maggiore di 1.4 mg/dl (falsi positivi = 0), infatti, tutti e 39 i pazienti con filtrato >80 ml/min hanno una creatininemia inferiore a 1.4 (veri negativi = 39). Pertanto la specificità è eguale al 100%.

D'altra parte il nefrologo sa bene che pazienti con livelli di creatininemia di 1.2-1.3 mg/dl, o anche più bassi, possono avere filtrati inferiori al normale, basti pensare ad esempio ai pazienti con masse muscolari ridotte. Per questo motivo, con creatininemie inferiori a 1.4 per escludere con certezza la presenza di una riduzione del filtrato glomerulare il nefrologo richiede la determinazione diretta del filtrato (clearance della creatinina o altre misure più precise). Comportandosi in questo modo applica il principio che per escludere la presenza di malattia un test deve essere molto sensibile. Nel caso della creatininemia (Figura 4.1) a fronte di 82 pazienti con creatininemia maggiore di 1.4 con filtrato inferiore a 80 (veri positivi), ve ne sono 50 con filtrato ridotto ma creatininemia inferiore a 1.4 (falsi negativi). La sensibilità è pertanto soltanto del 62%. In altre parole, escludere la riduzione del filtrato glomerulare sulla base di una creatininemia inferiore a 1.4 mg/dl ci farebbe sbagliare nel 38% dei casi.

Se l'esempio dell'interpretazione dei livelli di creatininemia mostra come una nozione di fisiologia (la relazione tra clearance dell'inulina e creatininemia) possa essere riletta in termini di efficacia diagnostica dei test, il caso clinico reale che segue mostra come sia essenziale ricercare informazioni precise sull'affidabilità dei test nelle decisioni prese dai medici e che queste informazioni non sempre sono intuitive o esclusivamente basate sulla conoscenza della fisiopatologia.

La sensibilità dei test e il caso del signor P.G. P.G. è un uomo di 68 anni cui nel 1995 era stata diagnosticata la glomerulonefrite membranosa con insufficienza renale (creatininemia 3 mg/dl). Il paziente era stato sottoposto a varie indagini per escludere le forme paraneoplastiche. In particolare, aveva eseguito la gastroscopia, la TAC addominale e la colonscopia. Era stata rilevata esclusivamente la presenza di diverticoli del sigma. Negli anni successivi la funzione renale lentamente si deteriorava e, nel 1998, il paziente veniva nuovamente rivalutato per anemia sproporzionata al grado d'insufficienza renale (Hb 7 g/dl, creatininemia 5 mg/dl). La gastroscopia e la ricerca del sangue occulto nelle feci erano negative; il dosaggio del CEA risultava normale (3.0 ng/ml). Il caso venne discusso ed emersero due possibili comportamenti. Il primo era quello di rassicurare il paziente e prescrivere l'eritropoietina, soprattutto sulla base della normalità del CEA. La seconda ipotesi era di ripetere la colonscopia già praticata 3 anni prima. Si decise per la seconda delle ipotesi e venne riscontrato un carcinoma del colon ascendente stadio B di Dukes. Questo caso mostra che sapere che il CEA è un marker del carcinoma del colon non è una nozione sufficiente. Gli studi sul CEA hanno evidenziato che la sensibilità di questo test nelle forme iniziali di cancro del colon (Dukes A e B) è molto bassa (36%) pertanto la negatività del test non permette di escludere la diagnosi di un cancro in fase iniziale (2). Solo nei carcinomi molto avanzati (stadio D) la sensibilità è sufficientemente elevata (83%) ma in questi stadi il cancro è poco curabile.

L'obiettivo degli studi clinici sull'attendibilità dei test diagnostici è di ricavare informazioni su tutte le 4 celle che rappresentano le varie possibilità diagnostiche (Tabella 2.2). In realtà spesso l'informazione non è completa o può essere viziata da vari problemi. Una trattazione esaustiva dei problemi che si incontrano negli studi sull'attendibilità dei test va al di là degli scopi di questo testo introduttivo, ma due punti sono importanti e possono servire per valutare la bontà delle informazioni che troviamo in letteratura.

Il primo aspetto è l'applicazione di un test accettato di riferimento per la definizione della malattia, il cosiddetto gold standard. È necessario che i pazienti abbiano praticato sia il test diagnostico oggetto dello studio che il gold standard e che il test diagnostico sia stato valutato da clinici che non erano a conoscenza del risultato del gold standard ("ciechi").

Il secondo punto è la necessità che la valutazione del test sia stata fatta in pazienti che abbiano un ampio spettro di malattia. Per esempio, come abbiamo visto nel caso del CEA, i risultati ottenuti in pazienti con cancro del colon metastatizzato non possono essere estrapolati a quelli con forme iniziali.

Infine, come per tutte le misure, la precisione della stima della sensibilità e specificità dipende dalle dimensioni del campione studiato. In studi sulla valutazione dei test con campioni troppo piccoli l'intervallo di confidenza può essere eccessivamente ampio per trarre conclusioni utili.


4.1.4   Dai test al processo diagnostico

Nel paragrafo precedente abbiamo introdotto le due proprietà che caratterizzano i test e che aiutano nella scelta dei test da applicare. Abbiamo adottato questo approccio tradizionale perché i concetti di sensibilità e specificità sono ancora largamente usati. In realtà queste proprietà ci danno informazioni sul test ma da sole sono raramente di aiuto nel processo diagnostico. Quello che il medico vuole non è una informazione sul test ma conoscere la probabilità che il suo paziente abbia o non abbia la malattia.

In altre parole, il medico è interessato al valore predittivo dei test.

Solo i test con specificità e sensibilità che si avvicinano al 100% permettono esclusivamente con la valutazione del loro risultato di diagnosticare o escludere la malattia in esame. Gli Autori anglosassoni hanno creato due acronimi per questi particolari e rari test che si rifanno alle proprietà della specificità e sensibilità (3). I test Spin, sono test altamente specifici (Sp) e quindi permettono di confermare (in inglese rule in) la malattia, i test Snout sono altamente sensibili (Sn) e quindi permettono di escludere (in inglese rule out) la malattia.

Negli altri casi che rappresentano la maggioranza, i test diventano efficaci nel processo diagnostico solo insieme alla stima della probabilità della malattia nella popolazione in esame.

Un altro limite della valutazione in termini di sensibilità e specificità è che questo approccio è di scarso valore per un grande numero di test che non danno un risultato dicotomico (presente-assente, normale-patologico), ma un ampio range di risultati (ad esempio il dosaggio della ferritinemia, del CK-MB, ecc.). Per questo motivo nei prossimi paragrafi verrà introdotto un approccio più moderno basato sui cosiddetti likelihood ratios (rapporti di verosimiglianza) che non solo si adatta ai test non dicotomici, ma che permette con semplicità, evitando i complessi calcoli del modello Bayesiano, di prendere in considerazione la prevalenza della malattia e quindi di ottenere il massimo rendimento dai test clinici nel contesto specifico in cui lavoriamo.


4.1.5   Il valore predittivo e la prevalenza della malattia

Abbiamo già accennato al fatto che il valore predittivo non è una proprietà del solo test ma è determinato anche e soprattutto dalla prevalenza della malattia nella popolazione che viene valutata. Comprendere quale sia il rapporto tra la prevalenza della malattia nella popolazione e la diagnosi nel singolo individuo che è giunto alla nostra osservazione non è intuitivo ed è pertanto necessario un esempio quantitativo che si basa sui possibili risultati di un test già definiti all'inizio del capitolo (veri positivi, falsi negativi, ecc.).

Immaginiamo di avere 10 pazienti affetti da malattia e 10 senza malattia. La prevalenza della malattia in questa popolazione è del 50 % (10/20). Se applicassimo un test perfetto (100% di sensibilità e 100% di specificità) tutti i 10 pazienti con malattia avrebbero il test positivo e tutti i soggetti senza malattia l'avrebbero negativo. Il valore predittivo del test positivo sarebbe del 100% (percentuale dei pazienti con test positivo che hanno la malattia). In questo contesto teorico ma irreale di un test perfetto, anche se la prevalenza di malattia cambiasse non avremmo variazioni nel valore predittivo del test. Immaginiamo ad esempio di applicare lo stesso test in una popolazione costituita da 10 individui con malattia e 90 senza. La prevalenza della malattia è scesa al 10%, ma il valore predittivo del test resterebbe del 100%.

Nella realtà i test non sono mai perfetti, in altre parole hanno falsi positivi e falsi negativi e ciò lega il loro valore predittivo alla prevalenza di malattia. Immaginiamo un test con sensibilità del 70% (in altre parole ogni 10 pazienti con test positivo 7 sono malati) e una specificità del 90% (ogni 10 individui senza malattia, 1 ha il test positivo). Immaginiamo ora di avere una popolazione costituita da 10 pazienti con malattia e 10 senza (prevalenza del 50%). In questo caso su 8 pazienti con test positivo 7 sono veramente ammalati, e il valore predittivo è dell'87.5% (7/8). Se come nell'esempio del test perfetto facciamo riferimento a una popolazione con 10 soggetti ammalati e 90 senza malattia (prevalenza del 10%), nel calcolo del valore predittivo dobbiamo considerare che a fronte dei 7 pazienti correttamente identificati sui 10 ammalati, il numero di falsi positivi è cresciuto proporzionalmente all'incremento della quota di non malati. Su 90 non malati avremo 9 falsi positivi (1 ogni 10) e pertanto il valore predittivo del test sarà di 7/16, cioè del 43.7%. In altre parole lo stesso test dimezza il suo potere predittivo passando da una prevalenza del 50% a una del 10% di malattia.

La prevalenza della malattia nel contesto in cui lavoriamo rappresenta la probabilità pre-test della malattia.


4.1.6   La stima della probabilità pre-test della malattia

I medici stimano la probabilità pre-test di malattia nell'individuo che stanno valutando, basandosi su diverse fonti di informazione. In particolare, entra in gioco la conoscenza della letteratura medica, dei data-base locali e il giudizio clinico. I principali fattori che determinano la probabilità pre-test sono epidemiologici e clinici. Per esempio la probabilità che un dolore toracico anteriore dipenda da coronaropatia varia in rapporto al sesso e all'età del paziente. In donne di 40 anni la prevalenza è di circa l'1% mentre in uomini di 60 anni è del 12%. D'altra parte la probabilità clinica di coronaropatia può salire a oltre il 90% se un'accurata anamnesi rileva segni clinici caratteristici dell'angina (3).

La prevalenza di glomerulonefriti (GN) pauci-immuni con crescents è del 66% nei pazienti di oltre 50 anni che si presentano con un quadro di proteinuria, microematuria e insufficienza renale a rapida evoluzione, mentre è solo del 4% in pazienti della stessa età che si presentano con una creatininemia inferiore a 1.5 mg/dl, proteinuria e microematuria (4).

È inoltre importante ricordarsi che la prevalenza della malattia è influenzata dal segmento di sistema sanitario in cui si opera. Per esempio la prevalenza di stenosi dell'arteria renale come causa di ipertensione può variare da meno dell'1% nella popolazione generale a oltre il 30% in un centro di riferimento per lo studio delle forme gravi di ipertensione. Per lo stesso meccanismo della selezione dei pazienti, la possibilità di imbattersi in GN pauci-immuni con crescents è più elevata in un reparto di nefrologia particolarmente noto per il trattamento delle malattie glomerulari severe.

Dal momento che i medici possono lavorare in tutto lo spettro del sistema sanitario bisogna che essi sappiano adattarsi alle situazioni ambientali variando opportunamente nei diversi contesti il ricorso alle risorse diagnostiche.


4.1.7   Il likelihood ratio e la probabilità post-test di malattia

Prima di introdurre il concetto del likelihood ratio, mostreremo le equazioni derivate dal teorema di Bayes delle probabilità condizionali e che permettono di avere le risposte che i medici vogliono. Cioè che probabilità ha l'ammalato che è davanti a me di avere o non avere la malattia che sospetto, in rapporto al risultato del test (probabilità post-test o valore predittivo del test). Le equazioni mettono in relazione la sensibilità e la specificità del test con la probabilità pre-test di malattia (= prevalenza), come abbiamo spiegato con esempi elementari nei paragrafi precedenti.

valore predittivo del test positivo  =  sensibilità x prevalenza
(sensibilità x prevalenza) + (100 - specificità) x (100 - prevalenza)


Chi vuole può, usando questa equazione, ricalcolare i valori predittivi dell'esempio ipotetico presentato nel paragrafo sul valore predittivo e la prevalenza della malattia.

In realtà questa equazione e quella del valore predittivo del test negativo scoraggiano i medici dal perseguire un approccio statistico alla diagnosi. Uno dei vantaggi del likelihood ratio è quello di permettere un approccio elementare e poco traumatico al problema.

Per introdurre il concetto di likelihood ratio faremo riferimento a un caso clinico reale. Si tratta di un paziente diabetico di 61 anni giunto alla nostra osservazione perché nelle ultime 4 settimane, in coincidenza di sintomi legati a glaucoma, la creatininemia era salita da 1 a 5 mg/dl, il paziente aveva anche una storia di severa sinusite e di nefrolitiasi. L’esame delle urine mostrava microematuria e proteinuria e l'ecografia escludeva l'idronefrosi. Il paziente era stato anche esposto a FANS.

La prima ipotesi diagnostica formulata fu di una probabile nefrite da FANS. Ma in considerazione della storia di sinusite e del rapido peggioramento della funzione renale venne anche presa in considerazione la possibilità di una vasculite con glomerulonefrite pauci-immune con crescents. Fu praticato il dosaggio degli ANCA che risultò fortemente positivo (C-ANCA alla immunofluorescenza ed ELISA). In che modo è possibile utilizzare il risultato del test nel processo diagnostico?

Una recente analisi dei dati dello studio europeo sulla standardizzazione del dosaggio degli ANCA ha mostrato i risultati sintetizzati in Tabella 4.3 (5). I 153 pazienti malati sono affetti da glomerulonefrite pauci-immune con crescents diagnosticata con la biopsia renale, e il test positivo è il risultato della combinazione della immunofluorescenza ed ELISA. I 184 controlli sono pazienti con malattie renali diverse dalla glomerulonefrite pauci-immune e quindi rappresentativi dei pazienti che si trovano ricoverati nei reparti di nefrologia.

Dalla Tabella possiamo trarre alcune conclusioni importanti. La prima è che il 72.5% dei pazienti con la glomerulonefrite pauci-immune con crescents hanno positività degli ANCA (111 su un totale di 153), d'altra parte solo 3 su 184 (1.63%) controlli sono ANCA positivi. Il rapporto tra la percentuale dei pazienti ANCA positivi con GN pauci-immune e la percentuale dei pazienti ANCA positivi senza la malattia è il likelihood ratio, o rapporto di verosimiglianza. Nel caso degli ANCA il rapporto è 72.5/1.6 = 45. Questo rapporto indica quante volte è più probabile trovare il test positivo nei malati piuttosto che nei controlli.

Una delle proprietà che rende interessante per il clinico il likelihood ratio è che partendo da una stima della prevalenza della malattia (probabilità pre-test) con una semplice moltiplicazione possiamo conoscere la probabilità che il nostro paziente abbia la malattia (probabilità post-test) in altre parole il valore predittivo cui come clinici siamo interessati. Per ottenere questa informazione dobbiamo però trasformare la prevalenza di malattia nei cosiddetti odds.

Mentre la prevalenza di malattia è la probabilità che le persone valutate abbiano la malattia, gli odds rappresentano il rapporto di due probabilità. Per esempio, nel nostro caso clinico, dai dati della letteratura sappiamo che la probabilità di una GN pauci-immune con crescents in pazienti di età superiore a 50 anni con insufficienza renale a rapida evoluzione è di circa il 60% (4). In altre parole, in questo contesto il 60% dei pazienti hanno la GN pauci-immune mentre il 40% no. Il rapporto 60/40 = 1.5 rappresenta gli odds pre-test, cioè quante più volte è probabile che i pazienti abbiano la malattia piuttosto che non la abbiano. La formula generale per ricavare gli odds pre-test dalla prevalenza percentuale di malattia è la seguente:

odds pre-test = prevalenza/(100 - prevalenza)


La moltiplicazione del likelihood ratio per gli odds pre-test ci dà gli odds post-test, cioè la probabilità di malattia nel paziente col test positivo. Nel nostro caso:

odds pre-test = 1.5 likelihood ratio = 45
odds-post test = 45 x 1.5 = 67.5


Come abbiamo fatto per gli odds pre-test è possibile convertire in probabilità gli odds post-test con la formula seguente:

probabilità post-test = odds post-test/(odds post-test + 1)


Nel nostro esempio:

67.5(67.5 + 1) = 0.98 = 98%


In altre parole la possibilità che il nostro paziente abbia una GN pauci-immune con crescents è altissima. Nel nostro caso abbiamo ritenuto comunque opportuno praticare la biopsia renale per la storia di esposizione ai FANS e di diabete. La biopsia renale ha mostrato una tipica GN pauci-immune con crescents.

È da rilevare che nel caso dei test dicotomici, il likelihood ratio ingloba sia il vecchio concetto di sensibilità che di specificità. Nel caso del dosaggio degli ANCA lo abbiamo ricavato dal rapporto tra la percentuale dei pazienti ANCA positivi con GN pauci-immune e la percentuale dei pazienti ANCA positivi senza la malattia, in termini di sensibilità e specificità ciò equivale al rapporto tra sensibilità e il complemento della specificità (1- specificità o 100 - specificità se quest'ultima è espressa in percentuale). Sempre più articoli forniscono direttamente i likelihood ratio, ma se gli articoli riportano solo la sensibilità e la specificità è possibile comunque calcolarli applicando le formule che abbiamo esposto.

Nel caso dei test dicotomici è possibile calcolare oltre al likelihood ratio del test positivo (LR+) quello del test negativo (LR-). La Tabella 4.3 riporta i calcoli per l'esempio degli ANCA.


4.1.8   Il likelihood ratio e i test non dicotomici

Il likelihood ratio è particolarmente utile nell'analisi dei test non dicotomici. Un approccio tradizionale basato sulla specificità e sensibilità costringe alla definizione di una singola soglia per stabilire la presenza o assenza di malattia. Con l'approccio del likelihhod ratio è possibile calcolare valori per diverse soglie di risultato del test.
Per esempio la Tabella 4.4 riportata da Sackett mostra 5 fasce diagnostiche ricavate dal dosaggio della ferritinemia, le fasce estreme permettono di diagnosticare la carenza di ferro o di escluderla, ma le altre tre fasce introducono 2 livelli intermedi (intermedio alto e basso) e uno di indeterminatezza (3).

In generale, dal momento che la moltiplicazione del likelihood ratio per gli odds pre-test dà gli odds post-test (o probabilità post-test), è intuitivo che un valore di 1 vuol dire che il test non aggiunge alcuna informazione addizionale rispetto alla nostra stima iniziale di probabilità di malattia; valori di likelihood ratio superiori a 1 aumentano la probabilità di malattia e, viceversa, valori al di sotto di 1 la diminuiscono. I likelihood ratios possono andare teoricamente da 0 all'infinito.


4.1.9   Il nomogramma per il calcolo della probabilità post-test

Un problema che all'inizio si può incontrare impiegando i likelihood ratios è la necessità di ragionare in termini di odds pre- e post-test di malattia.
Spesso noi troviamo più semplice ragionare in termini di probabilità percentuale. Con le formule date precedentemente abbiamo mostrato come è possibile passare dalla probabilità agli odds, esiste comunque un approccio grafico proposto da Fagan (6) che permette di usare direttamente le probabilità percentuali (Figura 4.2).

Nel caso clinico sul valore degli ANCA, avremmo dovuto allineare con un righello la probabilità stimata pre-test (60%) sulla verticale di sinistra col valore di likelihood ratio (= 45) sulla verticale al centro, e leggere la probabilità post-test a livello dell'intersezione del righello con la verticale di destra.
Nel nostro caso otteniamo un valore poco al di sotto del 99% che corrisponde a quello del 98% calcolato con le formule.



4.1.10   Il likelihood ratio e le sequenze di test diagnostici

Un ulteriore vantaggio del likelihood ratio è la possibilità di eseguire sequenze di test. In questo modo gli odds (o la probabilità) post-test del primo test divengono gli odds pre-test del secondo test permettendo di potenziare la nostra precisione diagnostica.

Un esempio clinico illustra il ricorso a questa strategia.

In un ambulatorio di un centro ospedaliero non particolarmente noto per lo studio dell'ipertensione si presenta una donna di 45 anni inviata dal medico curante per ipertensione. Prima di visitare la paziente la probabilità di una malattia nefrovascolare viene stimata dal medico che conosce la tipologia dei pazienti che arrivano in quell'ambulatorio intorno allo 0.5%. Essendo il medico particolarmente preparato sul problema dell'ipertensione, decide di applicare immediatamente il più potente ed economico dei mezzi diagnostici a disposizione, cioè l'anamnesi e l'esame obiettivo, che come già detto generano informazioni che possiamo trattare come test diagnostici. Nel nostro caso il medico apprende che la paziente è una forte fumatrice, ha avuto diversi ricoveri per edema polmonare, ha una diastolica di 120 mmHg e che recentemente i valori di creatininemia erano saliti a 1.8 mg/dl. È stato calcolato che la presenza di segni clinici come quelli presentati dalla signora genera un likelihood ratio di 66 per la malattia nefrovascolare (7, 8). Usando il nomogramma di Fagan (Figura 4.2) il medico vede che da una probabilità di 0.5% dopo la visita è arrivato a una probabilità di malattia nefrovascolare del 25%. A questo punto decide di praticare una scintigrafia sequenziale con captopril. Questo test ha un likelihood ratio positivo di 18.4 (7, 8). La scintigrafia sequenziale risulta suggestiva per malattia nefrovascolare. Il medico ora può riprendere il nomogramma di Fagan e ricalcolare la probabilità di malattia nella sua paziente dopo la scintigrafia positiva. In questo nuovo calcolo come probabilità pre-test userà la probabilità del 25% che ha raggiunto con una buona visita. Il nuovo calcolo porta la probabilità post-test di malattia al considerevole livello dell'86% e il medico richiede l'angiografia.

L'esempio mostra come i dati clinici generano likelihood ratios spesso molto più elevati dei test strumentali. Una scarsa attenzione alle informazioni cliniche riduce l'efficacia dei test. Per esempio, se praticassimo la scintigrafia con captopril in pazienti con bassissima probabilità pre-test (inferiore all'1%), la probabilità post-test, in caso di scintigrafia positiva, non supererebbe il 10%.


4.1.11   Conclusioni

La capacità diagnostica è strettamente legata alla capacità di osservare i pazienti e il contesto in cui si lavora. Queste capacità forniscono al medico le informazioni cliniche ed epidemiologiche che servono a definire la probabilità pre-test della malattia.

Il medico deve inoltre imparare a ottenere le informazioni sull'efficacia dei test in termini di likelihood ratios che, combinati con la probabilità pre-test, permettono con calcoli elementari di conoscere la probabilità che il suo paziente abbia o non abbia una determinata malattia.


Bibliografia
  1. Shemesh O, Golbetz H, Kriss JP, Myers BD. Limitations of creatinine as filtration marker in glomerulopathic patients. Kidney Int 1985; 28: 830-838.
  2. Fletcher RH. Carcinoembryonic Antigen. Ann Intern Med 1986; 104: 66-73.
  3. Sackett DL, Richardson WS, Rosenberg W, Haynes RB. Evidence Based Medicine. How to practice & teach EBM. New York: Churchill Livingstone, 1997.
  4. Jennette JC, Wilkman AS, Falk RJ. Diagnostic predictive value of ANCA serology. Kidney Int 1998; 53: 796-798.
  5. Hagen EC, Daha MR, Hermans J et al. Diagnostic value of standardized assays for anti-neutrophil cytoplasmic antibodies in idiopathic systemic vasculitis. Kidney Int 1998; 53: 743-753.
  6. Fagan TJ. Nomogram for Bayes's theorem. NEJM 1975; 293: 257.
  7. Mann SJ, Pickering TG. Detection of Renovascular Hypertension. Ann Intern Med 1992; 117: 845-853.
  8. Halkin A, Reichman J, Schwaber M, Paltiel O, Brezis M. Likelihood ratios: getting diagnostic testing into perspective. Q J Med 1998; 91: 247-258.


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