Il libro
5   LA CURA
5.1   PERCHÉ SONO NECESSARI GLI STUDI CONTROLLATI. IL DISEGNO SPERIMENTALE NEGLI STUDI DI INTERVENTO



5.1.1   Conoscenze mediche e pratica clinica

Il rapporto medico-paziente è il nodo basilare attraverso il quale si organizza l’intervento sullo stato di malattia. Questo rapporto genera prima di tutto domande. Sulla base delle domande il medico produce ipotesi diagnostiche. Dalla verifica delle ipotesi (che è un processo fortemente interattivo) scaturisce la diagnosi finale e il piano terapeutico (Figura 5.1). Nel processo diagnostico e nel piano terapeutico il medico mette in gioco le sue conoscenze: il patrimonio di quello che ha acquisito negli anni di formazione e tutti gli aggiornamenti e ampliamenti d’orizzonte che è stato capace di aggiungere successivamente.

Per porre il problema in termini di evidence based medicine (1) (cioè della medicina basata su prove scientifiche) è necessario focalizzare l’attenzione su alcuni aspetti di queste conoscenze. In altri termini vuol dire stabilire un sistema di definizione della pertinenza delle conoscenze mediche, qualificare quali siano le conoscenze da accettare come valide e preparare il medico a utilizzare queste conoscenze nella maniera più opportuna.

Il problema della pertinenza centra l’importanza delle conoscenze in rapporto alla pratica clinica: quali conoscenze sono importanti per la cura di un determinato paziente in un determinato momento. Le principali informazioni che guidano le decisioni cliniche sono l’affidabilità dei test diagnostici nel particolare contesto decisionale in cui vengono impiegati, il rischio di una certa manovra diagnostica a fronte dei benefici che potrebbero derivare da una diagnosi corretta, la solidità scientifica degli studi che supportano l’uso di una certa terapia, le aspettative dei pazienti.

Per quanto attiene il problema della qualità delle conoscenze che il medico utilizza nella cura dei pazienti, esistono fondamentalmente due tipi di conoscenze attraverso le quali il medico mantiene e accresce il patrimonio della sua cultura professionale:
  1. conoscenze acquisite attraverso l’esperienza diretta, cioè attraverso l’osservazione personale di un numero sempre maggiore di casi clinici o indirettamente attraverso i consigli che riceve da colleghi più anziani o più autorevoli nella gestione di questi casi. Queste conoscenze sono poco strutturate e sono relativamente deboli e ne vedremo tra poco le ragioni
  2. conoscenze costruite attraverso una ben definita metodologia, cioè con una struttura logica e analitica ben definita.
Ci sono almeno 4 ragioni per cui le conoscenze dirette, quelle che derivano da esperienze non strutturate, sono deboli in rapporto allo specifico problema della terapia: il fattore temporale, la scelta non casuale dei trattamenti, l’effetto placebo, il pregiudizio dell’osservatore. Tutti questi fattori vengono "controllati" con opportuni disegni sperimentali.

1. Il fattore temporale: l’evoluzione naturale della malattia

Molte malattie tendono alla guarigione spontanea. Ai nefrologi è ben noto che la glomerulonefrite membranosa ha un alto tasso di remissione spontanea (2). Se uno sperimentatore per testare un nuovo farmaco lo somministrasse a tutti i pazienti all’esordio della malattia, potrebbe erroneamente attribuire al farmaco alcune guarigioni che in realtà sono spontanee (Figura 5.2).

La risposta al problema: gli studi controllati a disegno parallelo

Come si può rimediare all’effetto confondente creato dalle remissioni spontanee?

La soluzione è semplice, basta studiare due gruppi, un gruppo al quale viene somministrato il farmaco e un gruppo trattato con la terapia di supporto e con un placebo (vedi dopo). Se il farmaco è efficace le remissioni saranno più frequenti nei pazienti trattati con il farmaco rispetto ai pazienti trattati col placebo. Nei casi in cui non è eticamente accettabile effettuare il paragone con il placebo (perché la terapia tradizionale ha già un’efficacia scientificamente provata), il controllo sarà la terapia tradizionale piuttosto che il placebo.

Fattore temporale e disegno sperimentale

Questo disegno sperimentale in cui due gruppi vengono seguiti, uno in trattamento attivo (il farmaco sperimentale) e uno in trattamento di controllo (placebo o un altro farmaco) viene definito studio parallelo.

Un altro disegno sperimentale molto utilizzato è il disegno cross-over. Nel disegno cross-over ciascun paziente è controllo di se stesso. In altri termini questo disegno prevede che in maniera randomizzata ciascun paziente sia trattato prima con un placebo (o con un altro farmaco) e poi con il farmaco o viceversa (Figura 5.3). Una debolezza di questo disegno sperimentale è che alcuni effetti sperimentali svaniscono molto lentamente nel tempo per cui se tra i due periodi sperimentali non si interpone un periodo intermedio adeguatamente lungo (wash-out) si rischia che alcuni effetti generati nella prima fase continuino nella 2a fase così rendendo problematica l’interpretazione degli effetti del secondo trattamento. Per esempio se si volesse fare uno studio cross-over per studiare gli effetti di un farmaco sulla massa ossea, se il farmaco somministrato per primo fosse attivo e determinasse un aumento della massa ossea o comunque un rallentamento del ritmo di progressione dell’osteoporosi, potrebbero essere necessari 6 mesi o più perché i suoi effetti svaniscano (l’osso ha un turnover molto basso). In questa situazione il disegno ideale è lo studio parallelo. Gli studi paralleli rispetto agli studi cross-over richiedono tuttavia l’arruolamento di un numero molto maggiore di pazienti perché la variabilità di risposta che si riscontra tra soggetti di gruppi diversi è molto maggiore di quella che si riscontra in un gruppo unico di soggetti. La più bassa variabilità (del disegno cross-over) consente di cogliere la significatività di un dato effetto utilizzando un numero di pazienti più basso rispetto a quello che è necessario negli studi a disegno parallelo. Per esempio, per cogliere una differenza di 5±11 mmHg (con una p<0.05) tra pazienti trattati con un farmaco anti-ipertensivo e un gruppo trattato con placebo (studio parallelo), bisogna avere due gruppi di 76 pazienti (in totale 152 pazienti). In uno studio cross-over ne bastano invece solo 40.


2. Scelta non casuale dei trattamenti

Immaginiamo che venga scoperto un nuovo farmaco capace di attenuare il danno renale nella GN rapidamente progressiva e che si decida di testarlo nei pazienti con malattia documentata istologicamente. Il ricercatore decide di testare il farmaco reclutando i primi 100 pazienti che chiedono di essere sottoposti a questo nuovo trattamento mettendo un avviso su un quotidiano a diffusione nazionale. Questo tipo di reclutamento può creare seri problemi. È più probabile che inizialmente la notizia sia letta dai pazienti con livello culturale più elevato, e che accettino di partecipare al trial i pazienti in condizioni cliniche migliori. Per esempio i primi 100 pazienti potrebbero essere tutti di questo tipo.

L’analisi di questi primi casi potrebbe essere incredibilmente ottimistica, per esempio potremmo riscontrare una percentuale di guarigione dell’80%. Nelle fasi successive della sperimentazione (la notizia dell’efficacia del farmaco nel frattempo si diffonde), le caratteristiche dei pazienti cambiano e può accadere che si crei una prevalenza di casi con malattia più avanzata e in condizioni cliniche peggiori. Questo potrà far cambiare anche drasticamente i risultati perché la percentuale di guarigione si potrà abbassare sostanzialmente, per esempio dimezzarsi (40%). Questo fenomeno è semplicemente dovuto al fatto che i pazienti non sono estratti a caso dalla popolazione (o in rapporto allo stadio di malattia) ma sono reclutati in sequenza in base al loro desiderio di partecipare allo studio.

Il rimedio a questo tipo di errore consiste nell’arruolare i pazienti secondo una scelta casuale (o random). Tra tutti i pazienti che hanno una diagnosi certa di glomerulonefrite rapidamente progressiva sceglieremo casualmente quelli che saranno trattati con il nuovo farmaco e li paragoneremo con un altro gruppo di pazienti, anch’essi selezionati a caso, che invece saranno trattati in maniera tradizionale.


3. L’attesa di effetti favorevoli influenza i risultati: l’effetto placebo e la necessità di mantenere i pazienti ignari del trattamento sperimentale (singola cecità)

Per mostrare quanto possa essere pervasivo l’effetto placebo, ho scelto un esempio che riguarda la chirurgia piuttosto che la medicina interna.

Quando ancora non era stato sperimentato il by-pass aorto-coronarico, la legatura dell’arteria mammaria interna era ritenuta un intervento chirurgico efficace per il trattamento della cardiopatia ischemica. Tuttavia in alcuni sorse il sospetto che i risultati (apparentemente favorevoli) dell’intervento non potessero essere attribuiti a reali variazioni di flusso coronarico e fossero almeno in parte espressione dell’attesa di miglioramento (effetto placebo). Venne così effettuato uno studio controllato. I pazienti vennero divisi in due gruppi. Un gruppo nel quale veniva effettivamente legata la mammaria interna e un altro in cui si simulava l’intervento, cioè si incideva semplicemente la cute senza toccare l’arteria. I risultati furono sorprendenti: il miglioramento avveniva infatti in pari misura in entrambi i gruppi, quello con l’intervento reale e quello con l’intervento simulato. Questo studio controllato è ora considerato l’esempio paradigmatico della necessità di sottoporre a una corretta verifica sperimentale ogni procedura terapeutica, comprese quelle chirurgiche.

Per eliminare la distorsione derivante dall’effetto placebo non c’è che da lasciare ignari i pazienti del trattamento che ricevono. Così nel caso della legatura dell’arteria mammaria interna i pazienti non vennero informati se si trattava di un intervento simulato o di un intervento reale. In questo caso ci troviamo di fronte a una condizione di singola cecità (il paziente ignora il trattamento mentre il medico è consapevole). Questo studio degli anni ‘60, pur avendo un’impostazione sperimentale ineccepibile, offre anche un esempio di lampante violazione dell’etica della ricerca scientifica in quanto i pazienti del gruppo di controllo venivano sottoposti a un intervento simulato che comportava un certo rischio (anestesia generale, piccola chirurgia superficiale della cute, ecc.). Questo non vuol dire che siano impossibili gli studi controllati in ambito chirurgico. Esistono ora disegni sperimentale validi ed eticamente accettabili anche per la chirurgia (3).


4. Il pregiudizio del medico e la necessità di mantenere gli sperimentatori ignari dei trattamenti che somministrano (doppia cecità)

Il medico che effettua correttamente la misurazione della pressione arteriosa deve approssimare la sua lettura a due unità (perché la scala dello sfigmomanometro a mercurio non contempla la singola unità di lettura). In realtà i medici nella pratica quotidiana tendono ad approssimare la lettura in maniera molto più grossolana (approssimazione a 5 unità). Il pregiudizio del medico guida la "direzione" (verso l’alto o verso il basso) di questa approssimazione. Se si chiede di misurare la pressione a un medico cui è stato detto che il paziente è senza trattamento e si paragona questa misurazione con quella di un altro medico al quale è stato detto che il paziente è in trattamento farmacologico, il pregiudizio farà sì che il primo tende ad approssimare la misurazione verso l’alto e il secondo verso il basso. La differenza tra i due osservatori potrà anche essere superiore a 4-5 mmHg. Il semplice pregiudizio dell’osservatore può pertanto introdurre un errore importante nella misurazione. È bene sottolineare che 5 mmHg è l’effetto che in genere si ottiene con gli interventi non farmacologi e con alcuni farmaci nell’ipertensione lieve-moderata.

Per eliminare il pregiudizio del medico bisogna che anche il medico sia inconsapevole del trattamento che somministra. Nel nostro caso, volendo testare l’effetto di un farmaco sulla pressione arteriosa non solo lasceremo il paziente ignaro ma anche il medico. Ci muoveremo cioè in una situazione di doppia cecità. Quando il medico è ignaro del trattamento si elimina completamente l’errore di approssimazione nella misurazione della pressione arteriosa derivante dal pregiudizio.


Bibliografia
  1. Sackett DL, Rosenberg WMC, Gray JAM, Haynes RB, Richardson WS. Evidence based medicine: what it is and what it isn’t. BMJ 1996; 312: 71-72.
  2. Hogan SL, Muller KE, Jennette JC, Falk RJ. A review of therapeutic studies of idiopathic membranous glomerulopathy. Am J Kidney Dis 1995; 25: 862-875.
  3. Pascu O, Duca S. Randomised trial of laparoscopic versus small-incision cholecystectomy. Lancet 1996; 347: 1624.


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