Il libro
5   LA CURA
5.2   COME SI GIUDICA L’IMPORTANZA DI UNO STUDIO CONTROLLATO: RIDUZIONE DEL RISCHIO ASSOLUTO E NUMERO DI PAZIENTI DA TRATTARE PER PREVENIRE UN EVENTO



I trial clinici controllati sono ormai il criterio di giudizio accettato (la "patente di efficacia") per stabilire se un certo trattamento, medico o chirurgico, sia o non sia valido (1).

Per ribadire l’utilità dei trial clinici focalizzerò l’attenzione sull’ottica di osservazione che è necessaria per trovare risposte ai problemi sia nella ricerca scientifica che nella pratica clinica. Passerò quindi a enucleare le perplessità dei medici circa il modo in cui i risultati dei trial clinici vengono presentati e indicherò un modo efficace per superare queste perplessità.


5.2.1   L’utilità dei trial e le ottiche di osservazione

In alcuni, pochi casi fortunati, le scoperte delle medicina hanno un impatto rivoluzionario nella pratica medica. Sono le scoperte di grande portata che incidono su problemi gravi. Uno di questi casi è la scoperta dei farmaci anti-ipertensivi. Fino ai primi anni ’50 l’ipertensione grave era una malattia mortale. Entro due anni dalla scoperta della malattia quasi tutti gli ipertesi gravi morivano. L’introduzione dei primi farmaci anti-ipertensivi, i bloccanti gangliari prima e poi i diuretici e l’alfametildopa, hanno cambiato radicalmente questa situazione disastrosa. Con l’uso dei farmaci la sopravvivenza si è rapidamente portata all’80%. Il medico a contatto diretto con il paziente aveva in mano strumenti terapeutici miracolosi di cui direttamente verificava l’efficacia: prima i pazienti morivano quasi tutti; con la disponibilità dei farmaci anti-ipertensivi sopravvivevano quasi tutti. Di fronte a questi risultati il medico non ha dubbi. I risultati hanno una portata esplosiva, producono quello che gli anglo-americani chiamano uno "slam-bang effect".

Le cose cambiano radicalmente quando dall’ipertensione grave ci spostiamo all’ipertensione lieve-moderata. A differenza dell’ipertensione grave dove virtualmente tutti i soggetti a rischio in meno di due anni muoiono o sviluppano eventi cardiovascolari, nell’ipertensione lieve-moderata solo circa 200 individui su 1000 in 10 anni hanno complicazioni del genere. La differenza è enorme. La relativa rarità delle complicazioni nell’ipertensione lieve-moderata indubbiamente impedisce di apprezzare i benefici derivanti dai farmaci sulla base della cosiddetta "esperienza personale". La sopravvivenza è così alta che il medico difficilmente può notare differenze. Le flessioni di sopravvivenza sono tali che richiedono un numero molto alto di osservazioni per essere colte. Il singolo medico non può percepirle. Il problema è analogo a quello della "risoluzione" delle immagini diagnostiche. Per esempio l’ecografia non è in grado di apprezzare con sufficiente chiarezza variazioni dell’ordine di 1–2 mm e se si è interessati a cogliere variazioni di questa grandezza bisognerà ricorrere ad altre tecniche. Allo stesso modo per valutare gli effetti della terapia bisogna cambiare prospettiva. Questo cambio di prospettiva sono gli studi clinici randomizzati di grandi proporzioni: dal numero relativamente esiguo di casi che un medico può seguire personalmente si passa a campioni molto vasti, di migliaia di pazienti.


5.2.2   Rischio assoluto, rischio relativo e numero di pazienti da trattare per prevenire un evento

Vediamo ora di esplicitare il motivo della perplessità dei medici sui trial di grandi dimensioni. Dalla terapia anti-ipertensiva i medici si aspettano una riduzione della pressione arteriosa, ma il loro vero obiettivo è quello di ottenere una riduzione del rischio cardiovascolare. Per questo i trial clinici controllati mettono in rapporto i due parametri (pressione e rischio). Per esempio l’HDFP (Hypertension Detection Follow-up Program), il maggior trial clinico nord-americano lascia prevedere che una riduzione della pressione diastolica di 7 mmHg (da 91 a 84 mmHg) si associa a una notevole diminuzione del rischio cardiovascolare. Rispetto al rischio standard 1 (o 100%), una riduzione della diastolica di 7 mmHg riduce il rischio relativo del 40%, facendolo passare da 1 (rischio standard) a 0.6. Sembra un gran risultato. Tuttavia i medici, mentre da un lato non nutrono alcun dubbio sulla caduta pressoria (che possono osservare direttamente), rimangono molto scettici sulla riduzione del rischio cardiovascolare che è un fenomeno che sfugge alla loro osservazione diretta.


5.2.3   Rischio standard, rischio relativo, riduzione del rischio relativo

Se noi osserviamo 1000 ipertesi lievi (A) non trattati per 10 anni, vediamo che questi hanno 200 eventi vascolari, questo è il rischio standard, (1 o 100%). Se ne seguiamo altrettanti in trattamento farmacologico (B) notiamo che il numero di eventi è nettamente più basso, 120. Il rischio dei pazienti in trattamento farmacologico (120:1000), rispetto ai pazienti che non assumono farmaci (200:1000), è = (120:1000)/(200:1000), è cioè pari allo 0.6 o 60%. Questo rischio è il rischio relativo (cioè il rischio di un gruppo relativamente a un altro gruppo di confronto, nel nostro caso rispetto ai pazienti non trattati farmacologicamente).

Rischio assoluto R =   n. eventi
n. pazienti


Rischio relativo RR =   n. eventi (gruppo A)
n. pazienti (gruppo A)
n. eventi (gruppo B)
n. pazienti (gruppo B)
Riduzione rischio relativo RRR = RR (A) - RR (B) La riduzione del rischio relativo è la differenza dei due rischi relativi ed è pertanto:

1.0 - 0.6 = 0.4 o il 40% (nota 1). Nonostante i risultati dei grandi trial enfatizzino il rischio relativo, questo concetto è scarsamente tangibile perché non è immediatamente collegato a qualcosa che il medico può misurare o osservare nella pratica clinica quotidiana. Un modo utile per rendere immediatamente fruibili le informazioni sul rischio e sulla riduzione del rischio (ottenibile con la terapia anti-ipertensiva) è quello di prendere come punto di riferimento il rischio assoluto piuttosto che il rischio relativo. Questo semplifica molto le cose: se la terapia riduce gli eventi cardiovascolari da 200 a 120 per ogni 1000 ipertesi trattati per 10 anni, la riduzione del rischio assoluto è = 200 – 120 = 80 eventi.

Riduzione rischio assoluto RRA =   n. eventi (gruppo A)  -  n. eventi (gruppo B)
n. pazienti (gruppo A) n. pazienti (gruppo B)



5.2.4   Numero di pazienti da trattare per prevenire un evento

Una riduzione del rischio assoluto di 80 eventi in 10 anni vuol dire che trattando 1000 ipertesi per 10 anni si prevengono 80 eventi cardiovascolari. Così il quadro è più chiaro ma ancora non siamo al tipo di informazione che è richiesta dal medico.

Il medico vuol ricondurre i problemi all’unità, al singolo paziente, a quello che deve fare per prevenire 1 evento (il medico ragiona in termini individuali). Per avere questa informazione non ci resta che invertire il rapporto: se dividiamo il numero di pazienti a rischio per il numero di eventi che possiamo prevenire trattandoli, sappiamo quanti pazienti bisogna trattare per prevenire un singolo evento, 1000/80 = 12.5 pazienti.

numero di pazienti che è necessario trattare (per prevenire 1 evento):
NNT = n. pazienti (a rischio)/n. eventi


Questo indice (il numero di pazienti da trattare) è di grande immediatezza clinica perché riporta a livello individuale i benefici della terapia ed è pertanto un indice utile per trasferire al clinico i risultati degli studi controllati.


Bibliografia
  1. Bulpitt CJ. Randomised controlled clinical trials. Martinus Nijhoff Publishers. The Hague, 1983.




Note

1 Il rischio relativo del gruppo di riferimento è 1 perché è calcolato rispetto a se stesso, cioé (200:1000)/(200:1000) = 1).


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