Il libro
6   LA SORVEGLIANZA EPIDEMIOLOGICA E I REGISTRI
6.1   I REGISTRI COME STRUMENTO DI SORVEGLIANZA E COME STRUMENTO DI RICERCA SCIENTIFICA. IL DISEGNO DEGLI STUDI EPIDEMIOLOGICI



I registri sono uno strumento di sorveglianza epidemiologica tra i più antichi. La nascita dei registri coincide storicamente con quello dell’epidemiologia. Inizialmente lo scopo dei registri era quello di tenere traccia della diffusione di malattie infettive.

La maturazione dell’epidemiologia come disciplina autonoma ha esteso l’uso dei registri ad altre malattie, come il cancro, le malattie cardiovascolari, ecc.

L’epidemiologia è ora una disciplina di prima grandezza nella ricerca biomedica.

Gli strumenti dell’epidemiologia sono molti e raffinati. Dall’epidemiologia è nata l’epidemiologia clinica, un nuovo corpo di conoscenze che analizza i processi logici della diagnosi, della prognosi e della terapia. Vediamo quale è in questo vasto campo il posto dei Registri.


6.1.1   Zone e Registri (1)

Abbiamo visto nel capitolo precedente che nella medicina sperimentale (nei trial clinici controllati) la ricerca viene condotta su campioni random della popolazione (gli individui che compongono il campione sono scelti casualmente). Nella ricerca epidemiologica raramente la scelta dei soggetti è casuale. Il quadro di riferimento epidemiologico di solito è una zona cioè un insieme di individui delimitato per le caratteristiche ecologiche (gli individui che compongono una certa comunità sia essa di dimensioni comunali, regionali o una comunità geografica in generale), nosocomiali (i pazienti ricoverati in determinati ospedali o reparti) o lavorative (per esempio i lavoratori della FIAT o della Olivetti). Gli individui che compongono una zona non si contraddistinguono per attributi particolari: la zona è un gruppo di individui molto generale, relativamente indistinto. Essi hanno in comune solo il fatto di vivere nella stessa area geografica (caratteristica ecologica) o di condividere lo stesso posto di lavoro (caratteristica lavorativa) o di essere curati in un certo ospedale (caratteristica nosocomiale). Il registro è invece una collezione di dati che riguardano un particolare gruppo di individui che hanno in comune ben determinate caratteristiche come l’esposizione a uno stesso agente nocivo o l’essere affetti da una stessa malattia. Esistono registri di vario tipo, per esempio registri oncologici, registri di malattie rare (tutti i pazienti con malattia di Bartter, ecc.) e tra questi i registri di dialisi e trapianto.

Se i registri non sono mantenuti con un’attenta sorveglianza (sorveglianza attiva) la loro incompletezza può generare notevoli distorsioni delle stime. Un registro che passivamente riceve le segnalazioni dei casi, potrà produrre valutazioni erronee. Se sono disponibili i dati solo del 40% dei centri afferenti a un dato registro è possibile che le condizioni cliniche dei pazienti inclusi differiscano da quelle dei pazienti esclusi, perché i centri puntuali nel riportare i loro dati hanno una migliore organizzazione, medici più attenti e competenti e in ultima analisi garantiscono una migliore assistenza ai loro pazienti. Questa è la ragione per cui i nefrologi italiani fino a qualche anno fa erano scettici sui dati del registro EDTA riguardanti l’Italia: il registro EDTA includeva infatti solo circa il 50% dei pazienti in trattamento sostitutivo nel nostro paese. In casi come questo la validità delle stime può essere scarsa in quanto può crearsi una particolare selezione non rappresentativa delle caratteristiche dell’intera popolazione dei pazienti italiani in trattamento sostitutivo (cioè un selection bias).

I registri di dialisi e trapianto hanno raggiunto dimensioni considerevoli. Negli Stati Uniti l’USDRS raggruppa ben 160000 pazienti, l’EDTA e il registro giapponese hanno dimensioni della stessa grandezza. La completezza di questi registri è notevole: si va dalla virtuale completezza dei registri del Giappone, della Nuova Zelanda-Australia e del Canada, al 94% del registro americano e al 60-70% del registro europeo. Mentre il registro americano è obbligatorio in quanto tutti i centri dialisi negli USA sono obbligati per legge a inviare i dati dei loro pazienti all’Health Care Financing Administration, il registro giapponese è invece volontario ed è direttamente finanziato e mantenuto dalla società giapponese di dialisi e di trapianto. In una posizione analoga è il registro canadese. La completezza di questi due registri indica che società scientifiche motivate possono ottenere un quadro completo della popolazione uremica di una certa area geografica senza che questo venga imposto per legge.

I registri di dialisi e trapianto sono registri bidimensionali. Essi indagano la popolazione uremica sul piano trasversale definendo i quesiti in termini di prevalenza: la prevalenza di una certa nefropatia nella popolazione uremica o la prevalenza di una certa pratica terapeutica come l’uso di eritropoietina. Sul piano longitudinale la solida completezza dei registri permette di definire i problemi in termini di incidenza, così consentendo un’accurata ricostruzione dei trend storici dell’uremia, delle sue complicanze o degli approcci terapeutici. Il registro permette di studiare associazioni tra eventi sia nella dimensione trasversale o sincronica sia nella dimensione longitudinale o diacronica. Per esempio, consente di vedere se l’uso di un certo tipo di filtro di dialisi si associa a una più alta mortalità o a un più alto tasso di ospedalizzazione. Un’analisi di questo genere è stata fatta sul registro americano da Hakim (2). Tuttavia, lo studio di queste associazioni in genere non permette di stabilire rapporti causali perché l’uso dei filtri o l’applicazione di altre pratiche mediche non è programmato a priori secondo un ben definito disegno che elimina ogni fonte di distorsione ma è lasciato ai singoli medici che prescrivono i trattamenti secondo le conoscenze e le percezioni individuali. Se tra i nefrologi nordamericani si fosse creato il pregiudizio che questi filtri sono più efficaci nel prevenire le complicazioni a lungo termine dell’uremia è possibile che essi li prescrivano soprattutto ai pazienti che iniziano il trattamento dialitico in condizioni cliniche relativamente migliori (prescription bias).

Lo studio delle associazioni, pur non producendo risposte di tipo causale, è un formidabile strumento di produzione di ipotesi scientifiche. L’associazione tra morbilità e uso di un certo tipo di filtro è un’ipotesi scientifica che può essere testata in uno studio disegnato specificamente, come vedremo fra poco, in uno studio di "intervento programmato" (3). Fino a qui il registro è uno strumento dell’epidemiologia classica.


6.1.2   Architettura sperimentale in epidemiologia: i registri come strumento di ricerca

I dati epidemiologici dei registri consentono di ottenere stime e di produrre inferenze (cioè formulare e testare ipotesi) sulla base dei dati degli individui che compongono il registro utilizzando varie strategie analitiche e descrittive. Le principali strategie per "interrogare" i dati di registro sono gli studi trasversali (cross-sectional surveys), gli studi ecologici, gli studi longitudinali o di coorte (cohort studies) e gli studi caso-controllo. Analizziamo in qualche dettaglio queste strategie sottolineando i loro punti forti e i loro punti deboli.

  • Studi trasversali


  • Se per esempio si vuole testare l’ipotesi che un certo tipo di filtro (X) di dialisi si associa a una maggior frequenza di episodi ipotensivi, si potranno esaminare tutti i pazienti in registro classificandoli in rapporto all’uso del filtro X e all’ipotensione (definita come episodi sincopali in oltre il 25% delle dialisi). Se l’ipotesi è corretta, la frequenza dei pazienti con ipotensione dovrà essere più elevata tra i pazienti che usano il filtro X rispetto a quelli che non usano quel filtro.

    La caratteristica fondamentale dei cross-sectional surveys è quella di determinare simultaneamente l’esposizione a un certo fattore (che può avere effetti positivi o negativi) e gli effetti dell’esposizione ("i casi", nel nostro esempio i casi di ipotensione sintomatica). Questo tipo di studi è semplice, ha costi modesti ed è eticamente accettabile.

    Gli studi trasversali sono studi di osservazione, registrano e analizzano dati in rapporto a uno specifico quesito. Questo approccio ha tuttavia vari punti deboli.
    1. Poiché l’esposizione a un certo fattore e gli ipotetici effetti di questa esposizione (i casi) vengono rilevati contemporaneamente, non è possibile stabilire un nesso di causalità tra i due. I surveys stabiliscono se c’è un’associazione tra due fenomeni ma non consentono di dire se uno dei due causa l’altro o viceversa.
    2. È virtualmente impossibile stabilire che i fattori confondenti siano distribuiti in maniera omogenea tra i gruppi. Nel nostro caso, se il filtro X avesse anche particolari proprietà che ne raccomandassero l’uso nei pazienti anziani, l’età dialitica potrebbe essere un fattore confondente. Quindi, i pazienti che usano il filtro X sarebbero quasi tutti anziani mentre quelli che non lo usano sarebbero relativamente più giovani. In questa situazione, non è possibile stabilire se i pazienti con ipotensione dialitica abbiano questa complicazione perché usano il filtro X o perché sono anziani.
    3. I surveys sono soggetti a un particolare tipo di errore che in epidemiologia è definito come prevalence-incidence bias o Neyman bias. Il prevalence-incidence bias consiste nel fatto che una certa associazione può non essere rilevata se i soggetti che la presentano hanno una mortalità precoce. Nel nostro esempio se i pazienti che usano il filtro X e hanno ipotensione sintomatica muoiono dopo poche dialisi, essi saranno poco rappresentati nel registro (avranno una scarsa "prevalenza"). Un’analisi trasversale dei dati finirebbe per paragonare i soggetti esposti al filtro X che non hanno avuto l’effetto temuto (i sopravvissuti che non hanno ipotensione dialitica) con quelli che non hanno usato il filtro. Il risultato di questa analisi potrebbe essere che non esiste alcuna differenza tra pazienti esposti e non esposti o addirittura un effetto opposto a quello atteso. D’altra parte l’associazione (tra ipotensione e uso del filtro X) potrebbe esser colta in uno studio longitudinale (studio di coorte, vedi dopo), in uno studio cioè finalizzato a rilevare l’incidenza dell’ipotensione nei pazienti esposti o no al filtro X. Lo studio trasversale o sincronico fallirebbe in quanto la mortalità precoce dei pazienti che usano quel filtro riduce la prevalenza di quei pazienti nella popolazione dialitica così alterando il paragone tra soggetti esposti e non esposti.

  • Studi ecologici


  • Come abbiamo visto gli studi ecologici sono basati su comunità più o meno vaste. Studi ecologici vengono frequentemente fatti sui registri oncologici per paragonare vari tipi di cancro in rapporto all’area geografica. I registri oncologici hanno prodotto utili ipotesi di lavoro sui rapporti tra cancro dell’esofago e dieta nei paesi asiatici.

    L’elemento che contraddistingue questi studi è che essi sono centrati su una o più comunità definite geograficamente e si basano su dati aggregati. I vantaggi di questi studi sono analoghi a quelli dei surveys: i dati sono ottenibili con facilità e a un costo basso. Il punto debole di questi studi è l’aggregazione dei dati: gli studi ecologici forniscono informazioni separate sul numero dei soggetti esposti a un certo fattore e sul numero di soggetti che presentano gli effetti (positivi o negativi) di quel fattore ma non sul numero di soggetti esposti che presentano l’effetto in questione. In altri termini non consentono di individuare i soggetti nei quali gli effetti dell’ipotetico fattore si sono manifestati. Questa limitazione può causare gravi errori di interpretazione (ecologic fallacy). Per esempio in un survey che avesse l’obiettivo di rilevare i rapporti tra grado di comprensione dell’italiano scritto e la prevalenza di pazienti stranieri nei centri dialisi italiani (nota 1) potremmo avere il risultato paradossale di un rapporto diretto tra le due variabili: miglior comprensione della nostra lingua nei centri con una più alta prevalenza di stranieri in dialisi. Questo risultato è inatteso perché la comprensione dell’italiano scritto degli stranieri è in genere inferiore a quella degli italiani. Il fenomeno potrebbe dipendere esclusivamente dal fatto che gli stranieri si stabiliscono più facilmente nelle regioni più ricche con una cultura media più elevata. Le regioni con cultura media più elevata finiscono quindi per avere una prevalenza più elevata di stranieri. L’ecologic fallacy in questo caso potrebbe essere svelata da un’indagine successiva nella quale si studiasse il rapporto tra le due variabili su dati disaggregati. Ci accorgeremmo così che il rapporto tra comprensione dell’italiano e l’essere straniero o italiano è una correlazione inversa (peggiore comprensione della lingua italiana tra gli stranieri).

  • Studi longitudinali o di coorte


  • Abbiamo già visto un esempio di studio longitudinale o di coorte discutendo degli studi trasversali. Se sospettiamo che il filtro X causi ipotensione sintomatica possiamo verificare se c’è un’associazione tra uso del filtro e ipotensione in un arco temporale più o meno lungo (giorni, mesi o anni). È bene sottolineare che questi studi, come gli studi trasversali, sono osservazionali in quanto il ricercatore non interviene nella prescrizione del filtro (che viene fatta dai medici in rapporto alle necessità cliniche) ma si limita solo a osservare il comportamento dei pazienti. Lo studio può essere proiettato nel futuro (studio prospettico) o nel passato (studio retrospettivo). Gli studi di coorte oltre che essere eticamente accettabili, consentono un controllo almeno parziale dei fattori confondenti in quanto spesso permettono di fare un matching tra il gruppo di pazienti esposti e quello dei non esposti (cioè una selezione dei pazienti esposti e non esposti paragonabili per sesso, età e altri fattori). Gli svantaggi principali sono la difficoltà a costruire un gruppo di controllo e la limitata capacità a controllare i fattori confondenti (specialmente negli studi retrospettivi). Se sospettiamo che i filtri a capillari causino cefalea è impossibile creare un gruppo di controllo in quanto i filtri di diversa geometria non sono più usati. Un esempio della distorsione interpretativa causata da fattori confondenti è stato discusso a proposito dei dati del registro americano sulla mortalità e le membrane dialitiche. I medici potrebbero aver prescritto l’uso dei filtri biocompatibili in rapporto alle condizioni cliniche dei pazienti. I fattori confondenti possono essere controllati in maniera ottimale solo con studi di intervento (i trial clinici randomizzati).

  • Studi caso-controllo


  • Questi studi hanno la caratteristica di essere retrospettivi e di costruire i gruppi sulla base del risultato (outcome). I vantaggi sono la facilità di conduzione e il fatto che richiedono campioni meno numerosi degli studi trasversali. Per esempio il problema dell’ipotensione in rapporto al filtro X potrebbe essere studiato anche con un approccio caso-controllo (nota 2): basta selezionare tutti i pazienti con ipotensione sintomatica (casi) e un gruppo di pazienti senza ipotensione sintomatica (controlli) e paragonarli per l’uso del filtro X. Gli svantaggi di questo approccio sono quelli di non essere protetti dall’influenza dei fattori confondenti. Per esempio, potrebbe esserci un prescription bias del tipo già discusso negli studi trasversali e negli studi di coorte. Un'altra debolezza di questo approccio è che se il risultato (outcome) viene stabilito in base al ricordo dei fatti (anziché su dati effettivamente registrati) la stima può essere distorta da ricordi errati. Per esempio, se una volta identificati i pazienti e i controlli chiediamo ai loro medici il tipo di filtro usato, potrebbe darsi che i medici, influenzati dall’ipotesi di lavoro, forniscano risposte erronee che tendono a convalidare l’ipotesi (recall bias).

    I registri dialisi con il coinvolgimento professionale e intellettuale di un gran numero di specialisti hanno la possibilità di diventare un potente strumento di ricerca. La creazione di un gruppo di clinici motivati nella raccolta dati e interessati alla ricerca epidemiologica è una formidabile occasione per trasformare i registri da strumenti di osservazione epidemiologica a opportunità per promuovere ricerche di epidemiologia clinica. Accanto alle tradizionali informazioni che riguardano i dati demografici della popolazione dialitica e alla definizione delle pratiche dialitiche, i tradizionali quesiti di registro, nasce la possibilità di testare ipotesi con specifici interventi o di focalizzare l’analisi in gruppi ben definiti di pazienti raccogliendo ulteriori informazioni e controllando la consistenza delle osservazioni già disponibili in rapporto alle nuove informazioni.

    Si possono stabilire ben definite coorti di pazienti per studi osservazionali. Per esempio all’interno del registro si possono selezionare casi e controlli con un matching ideale adottando quindi trattamenti differenziati. Questo consentirà di verificare se diversi trattamenti si traducono o meno in diversi risultati clinici (outcome). Si possono infine programmare veri e propri studi controllati con disegno randomizzato. Lo studio del gruppo cooperativo italiano di dialisi è un esempio concreto di questo genere (3). Le possibilità sono molteplici e negli anni futuri l’interesse per i registri è certamente destinato a crescere.


    6.1.3   Dove cercare informazioni sui registri di dialisi e trapianto

    Internet è la fonte migliore per trovare queste informazioni.

    Il registro italiano è nel sito SIN (http://www.sin.it). Questo sito consente di accedere anche ad alcuni registri regionali (Lombardia, Piemonte, Emilia Romagna, Lazio, Umbria, Calabria).

    Il registro americano è una fonte molto ricca di informazioni (http://www.med.umich.edu/usdrds/chapters/adr.html). Il registro dell’EDTA non ha un sito Internet. Tuttavia i dati vengono annualmente pubblicati come supplemento a Nephrology, Dialysis and Transplantation. I dati del registro canadese, del registro Australia-Nuova Zelanda e quelli del registro giapponese non hanno siti Internet. Essi vengono pubblicati a cura delle relative società nazionali alle quali possono essere richiesti.


    Bibliografia
    1. Feinstein AR. Scientific decisions in choosing groups. In: Clinical Epidemiology. The architecture of clinical research. Philadelphia: WB Saunders, 1985; 459-499.
    2. Hakim RM, Held PJ, Stannard DC, Wolfe RA, Port FK, Daugirdas JT, Agodoa L. Effect of the dialysis membrane on mortality of chronic hemodialysis patients. Kidney Int 1996; 50: 566-570.
    3. Locatelli F, Mastrangelo F, Redaelli B, Ronco C, Marcelli D, La Greca G, Orlandini G. Effects of different membranes and dialysis technologies on patient treatment tolerance and nutritional parameters. The Italian Cooperative Dialysis Study Group. Kidney Int 1996; 50: 1293-1302.


    Note

    1 Il coefficiente di regressione è una misura dell’accordo tra le due serie di rilevazioni.

    2 Nel survey abbiamo esaminato tutti i pazienti, uno per uno, classificandoli in rapporto all’uso del filtro e all’ipotensione.


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